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I livelli Elevati di ormoni di sforzo cronici possono promuovere la resistenza dell'inibitore di EGFR nei pazienti di NSCLC

I livelli Elevati di ormoni di sforzo cronici, come quelli prodotti da emergenza psicologica, possono promuovere la resistenza alle droghe comunemente usate ai malati di cancro del polmone dell'ossequio con le mutazioni di EGFR, secondo la nuova ricerca Dal Centro del Cancro di Anderson di MD dell'Università del Texas. L'analisi Retrospettiva dei dati pazienti clinici suggerisce che le droghe betabloccanti possano rallentare o impedire lo sviluppo della resistenza agli inibitori di EGFR.

La ricerca, pubblicata oggi nella Medicina Di Traduzione di Scienza, nelle non piccole linee cellulari usate del cancro polmonare (NSCLC) delle cellule e nei modelli del mouse per scoprire e convalidare la via da cui gli ormoni di sforzo determinano la resistenza a queste terapie, conosciuta come gli inibitori della chinasi della tirosina di EGFR (TKIs).

Approssimativamente 160,000 persone negli Stati Uniti sono diagnosticate ogni anno con NSCLC ed approssimativamente 15.000 hanno malattia metastatica con le mutazioni di EGFR, significanti essi potrebbero trarre giovamento dagli inibitori mirati a di EGFR.

Per questi pazienti, gli inibitori di EGFR inizialmente funzionano bene, ma la resistenza si sviluppa inevitabilmente, John V. Heymach spiegato, M.D., Ph.D., presidenza di Toracico/Testa e l'Oncologia Medica del Collo. Questa resistenza a volte è associata con un'altra mutazione di EGFR, chiamata T790M, ma in altri casi la causa non è buono capita.

“È corrente che lo sforzo non è buono per i malati di cancro, ma una diagnosi del cancro come pure i trattamenti necessari possono essere abbastanza stressanti. Questi dati indicano che gli ormoni di sforzo possono agire direttamente sulle celle del tumore e promuovere la resistenza alla terapia,„ hanno detto Heymach, l'autore senior dello studio. “Il concetto che i betabloccanti, che sono ben-tollerati ed economici, possono migliorare le risposte a EGFR che mira agli agenti è emozionante e dovrebbe essere provato clinicamente.„

I Ricercatori precedentemente avevano identificato una connessione fra la resistenza dell'inibitore di EGFR e la proteina immune IL-6 di segnalazione, che è attivata dagli ormoni di sforzo. Di Conseguenza, i ricercatori hanno cercato di studiare la segnalazione dell'ormone di sforzo come meccanismo alternativo che determina la resistenza alle terapie mirate a EGFR.

L'estesa prova preclinica è stata resa all'infrastruttura diretta possibile stabilita dagli Scatti di Luna di Anderson di MD Program™, uno sforzo di collaborazione concentrato sull'accelerazione dello sviluppo delle scoperte scientifiche negli avanzamenti clinici che salvano le vite dei pazienti. La Luna Shot™ del Cancro Polmonare, Guidato co da Heymach, ha stabilito parecchie condutture alle droghe attuali del repurpose e realizza la selezione su grande scala della droga nelle linee cellulari del cancro.

Nelle linee cellulari coltivate, i ricercatori hanno modellato la resistenza a EGFR TKIs comune, che piombo ai livelli aumentati di IL-6. Gli ormoni di Sforzo, quali epinefrina e noradrenalina, hanno potuto aumentare i livelli IL-6 legando ai ricevitori di β2-adrenergic ed alle vie specifiche d'attivazione di segnalazione, da Monique B. Nilsson spiegata, dal Ph.D., dal ricercatore senior e dall'autore principale dello studio.

“Questo significa che lo stesso tipo di ricevitori che percepiscono lo sforzo in altre parti del vostro organismo, come nel polmone ed i vasi sanguigni, è egualmente sulle celle del tumore e che lo sforzo può “attivare„ queste cellule tumorali pure,„ ha detto Nilsson. “Interessante, l'effetto degli ormoni di sforzo su induzione IL-6 era più pronunciato in celle di NSCLC che harboring le mutazioni d'attivazione di EGFR ed i nostri dati indicano che c'è segnalazione cooperativa fra il mutante EGFR ed i ricevitori di β2-adrenergic.„

In mouse con le celle mutanti trapiantate del tumore di EGFR, lo sforzo cronico ha accelerato la crescita del tumore. Inoltre, l'attivazione dei ricevitori di β2-adrenergic ha promosso la resistenza dell'inibitore di EGFR e questo effetto potrebbe essere invertito con i betabloccanti o l'inibizione IL-6.

Sulla Base dei loro dati preclinici, i ricercatori hanno eseguito l'analisi retrospettiva dei campioni pazienti disponibili e dei dati da ciascuna della SCORZA di fase 3, della BATTAGLIA e delle prove LUX-Lung3 di fase 3.

In pazienti curati con gli inibitori di EGFR, le più alte concentrazioni di IL-6 nei campioni del plasma di pretrattamento sono state associate con la sopravvivenza globale significativamente peggiore (OS) che più in basso IL-6 i livelli, 4,8 mesi e 11,5 mesi, rispettivamente. Più Ulteriormente, i pazienti che per mezzo dei betabloccanti hanno avuti livelli più bassi di plasma IL-6 rispetto ai pazienti che non sono trattati con i betabloccanti.

Per i pazienti nello studio LUX-Lung3, il trattamento dell'inibitore di EGFR ha migliorato alla la chemioterapia relativa (PFS) di sopravvivenza senza progressione da solo, con un PFS mediano di 11,1 e 6,9 mesi, rispettivamente. Per quei pazienti che sono sembrato ricevere i betabloccanti durante lo studio, gli inibitori di EGFR hanno fornito ad un vantaggio ancora più notevole, un PFs mediano di 13,6 mesi confrontati ad appena 2,5 sulla chemioterapia, corrispondente ad una riduzione di 75 per cento della probabilità della progressione.

I ricercatori riconoscono lo studio sono stati limitati nella sua analisi retrospettiva dei dati clinici. Mentre quei risultati sono coerenti con i dati dai modelli del mouse e dalle linee cellulari di NSCLC, uno studio ripartito con scelta casuale futuro è necessario per il più ad alto livello di prova e potenzialmente cambiare il livello di cura.

“Se i betabloccanti vero rallentano o impedire la resistenza agli inibitori di EGFR, quindi possiamo potere dare questi pazienti che una droga orale che è tollerata bene e soltanto costa alcuni centesimi un il giorno, un vantaggio importante per i pazienti ed il campo,„ ha detto Heymach.

I ricercatori pianificazione gli studi prospettivi studiare l'uso dei betabloccanti nella cura dei pazienti di NSCLC con le mutazioni di EGFR e la speranza di effettuare questi studi nei prossimi anni.

Sorgente: https://www.mdanderson.org/