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Os níveis Elevados de hormonas de esforço crônicas podem promover a resistência do inibidor de EGFR em pacientes de NSCLC

Os níveis Elevados de hormonas de esforço crônicas, tais como aqueles produzidos pela aflição psicológica, podem promover a resistência às drogas de uso geral às pacientes que sofre de cancro do pulmão do deleite com mutações de EGFR, de acordo com a pesquisa nova Do Centro do Cancro da DM Anderson da Universidade do Texas. A análise Retrospectiva de dados pacientes clínicos sugere que as drogas do beta construtor possam retardar ou impedir a revelação da resistência aos inibidores de EGFR.

A pesquisa, publicada hoje na Medicina Translational da Ciência, em linha celular não-pequenas usadas do câncer pulmonar (NSCLC) da pilha e em modelos do rato para descobrir e validar o caminho por que as hormonas de esforço conduzem a resistência a estas terapias, conhecido como inibidores da quinase da tirosina de EGFR (TKIs).

Aproximadamente 160.000 povos nos E.U. são diagnosticados com NSCLC todos os anos, e aproximadamente 15.000 têm a doença metastática com as mutações de EGFR, significando eles poderiam tirar proveito dos inibidores visados de EGFR.

Para estes pacientes, os inibidores de EGFR trabalham inicialmente bem, mas a resistência torna-se inevitàvel, John explicado V. Heymach, M.D., Ph.D., cadeira de Torácico/Cabeça e Oncologia Médica do Pescoço. Esta resistência é associada às vezes com uma outra mutação de EGFR, chamada T790M, mas em outros casos a causa não é boa compreendida.

“Aceita-se geralmente que o esforço não é bom para pacientes que sofre de cancro, mas um diagnóstico do cancro assim como os tratamentos necessários podem ser bastante fatigantes. Estes dados indicam que as hormonas de esforço podem actuar directamente em pilhas do tumor e promover a resistência à terapia,” disseram Heymach, autor superior do estudo. “O conceito que os beta construtores, que são bem-tolerados e baratos, podem melhorar respostas a EGFR que visa agentes é emocionante e deve ser testado clìnica.”

Os Pesquisadores tinham identificado previamente uma conexão entre a resistência do inibidor de EGFR e a proteína imune IL-6 da sinalização, que é activada por hormonas de esforço. Conseqüentemente, os pesquisadores procuraram investigar a sinalização da hormona de esforço como um mecanismo alternativo que conduz a resistência às terapias visadas EGFR.

O teste pré-clínico extensivo foi feito a infra-estrutura directa possível estabelecida por Tiros de Lua Program™ da DM Anderson, um esforço colaborador centrado sobre a aceleração da revelação de descobertas científicas nos avanços clínicos que salvar as vidas dos pacientes. A Lua Shot™ do Câncer Pulmonar, Co-conduzido por Heymach, estabeleceu diversos encanamentos às drogas existentes do repurpose e executa a selecção em grande escala da droga em linha celular do cancro.

Em linha celular cultivadas, os pesquisadores modelaram a resistência a EGFR comum TKIs, que conduziu aos níveis aumentados de IL-6. As hormonas de Esforço, tais como a epinefrina e a nem-epinefrina, podiam aumentar os níveis IL-6 pela ligação aos receptors de β2-adrenergic e aos caminhos específicos de activação da sinalização, por Monique explicada B. Nilsson, por Ph.D., pelo cientista superior da pesquisa e pelo autor principal do estudo.

“Isto significa que o mesmo tipo de receptors que detectam o esforço em outras partes de seu corpo, como no pulmão e os vasos sanguíneos, está igualmente em pilhas do tumor e que o esforço pode “activar” estas células cancerosas também,” disse Nilsson. “Interessante, o efeito de hormonas de esforço na indução IL-6 era o mais pronunciado nas pilhas de NSCLC que abrigam mutações de activação de EGFR, e nossos dados indicam que há uma sinalização cooperativa entre o mutante EGFR e os receptors de β2-adrenergic.”

Nos ratos com pilhas transplantadas do tumor do mutante de EGFR, o esforço crônico acelerou o crescimento do tumor. Além Disso, a activação dos receptors de β2-adrenergic promoveu a resistência do inibidor de EGFR, e este efeito poderia ser invertido com beta construtores ou inibição IL-6.

Baseado em seus dados pré-clínicos, os pesquisadores executaram a análise retrospectiva de amostras pacientes disponíveis e de dados de cada um do ENTUSIASMO da fase 3, da BATALHA e das experimentações LUX-Lung3 da fase 3.

Nos pacientes tratados com os inibidores de EGFR, umas concentrações mais altas de IL-6 em amostras do plasma do pré-tratamento foram associadas com a sobrevivência total significativamente mais ruim (OS) do que mais baixo IL-6 os níveis, 4,8 meses e 11,5 meses, respectivamente. Mais, os pacientes que usam beta construtores tiveram níveis inferiores do plasma IL-6 comparado com os pacientes que não estão sendo tratados com os beta construtores.

Para pacientes no estudo LUX-Lung3, o tratamento do inibidor de EGFR melhorou a quimioterapia relativa a (PFS) da sobrevivência progressão-livre apenas, com um PFS mediano de 11,1 e 6,9 meses, respectivamente. Para aqueles pacientes que aconteceram receber beta construtores durante o estudo, os inibidores de EGFR forneceram um benefício mesmo maior, um PFs mediano de 13,6 meses comparados a apenas 2,5 na quimioterapia, correspondendo a uma redução de 75 por cento na probabilidade da progressão.

Os pesquisadores reconhecem o estudo foram limitados em sua análise retrospectiva de dados clínicos. Quando aqueles resultados forem consistentes com os dados dos modelos do rato e das linha celular de NSCLC, um estudo randomized em perspectiva é necessário para o mais de nível elevado da prova e para mudar potencial o padrão de cuidado.

“Se os beta construtores retardam verdadeiramente ou para impedir a resistência aos inibidores de EGFR, a seguir nós podemos poder dar estes pacientes que uma droga oral que fosse tolerada bem e custada somente alguns centavos um o dia, um benefício principal para pacientes e o campo,” disse Heymach.

Os pesquisadores estão planeando estudos em perspectiva investigar o uso de beta construtores em tratar pacientes de NSCLC com as mutações de EGFR, e esperança realizar nos próximos anos estes estudos.

Source: https://www.mdanderson.org/