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Los niveles Elevados de hormonas de tensión crónicas pueden ascender resistencia del inhibidor de EGFR en pacientes de NSCLC

Los niveles Elevados de hormonas de tensión crónicas, tales como ésos producidos por señal de socorro psicológica, pueden ascender resistencia a las drogas de uso general a los enfermos de cáncer del pulmón de la invitación con mutaciones de EGFR, según la nueva investigación Del DOCTOR EN MEDICINA Centro de la Universidad de Texas del Cáncer de Anderson. El análisis Retrospectivo de datos pacientes clínicos sugiere que las drogas del molde beta puedan reducir o prevenir el revelado de la resistencia a los inhibidores de EGFR.

La investigación, publicada hoy en Remedio De Translación de la Ciencia, no-pequeñas variedades de células usadas del cáncer de pulmón (NSCLC) de la célula y modelos del ratón para descubrir y para validar el camino por el cual las hormonas de tensión impulsan resistencia a estas terapias, conocido como inhibidores de la cinasa de la tirosina de EGFR (TKIs).

Diagnostican a Aproximadamente 160.000 personas en los E.E.U.U. con NSCLC cada año, y áspero 15.000 tienen enfermedad metastática con las mutaciones de EGFR, significando ellos podrían beneficiarse de los inhibidores apuntados de EGFR.

Para estos pacientes, los inhibidores de EGFR trabajan inicialmente bien, pero la resistencia se convierte inevitable, Juan explicado V. Heymach, M.D., Ph.D., silla de Torácico/de la Carga y Oncología Médica del Cuello. Esta resistencia se asocia a veces a otra mutación de EGFR, llamada T790M, pero en otros casos la causa no está bien entendida.

“Está generalmente aceptado que la tensión no es buena para los enfermos de cáncer, pero una diagnosis del cáncer así como los tratamientos necesarios pueden ser muy agotadores. Estos datos indican que las hormonas de tensión pueden actuar directamente en las células del tumor y ascender resistencia a la terapia,” dijeron a Heymach, el autor mayor del estudio. “El concepto que los moldes beta, que son bien-tolerados y baratos, pueden mejorar reacciones a EGFR que apunta agentes es emocionante y se debe probar clínico.”

Los Investigadores habían determinado previamente una conexión entre la resistencia y la proteína inmune IL-6 del inhibidor de EGFR de la transmisión de señales, que es activada por las hormonas de tensión. Por Lo Tanto, los investigadores intentaron investigar la transmisión de señales de la hormona de tensión como mecanismo alternativo que impulsaba resistencia a las terapias apuntadas EGFR.

La prueba preclínica extensa fue hecha infraestructura directa posible establecida por los Tiros de Luna del DOCTOR EN MEDICINA Anderson Program™, un esfuerzo colaborativo centrado en acelerar el revelado de descubrimientos científicos en los avances clínicos que salvan las vidas de los pacientes. La Luna Shot™ del Cáncer de Pulmón, co-llevado por Heymach, ha establecido varias tuberías a las drogas existentes del repurpose y realiza la investigación en grande de la droga en variedades de células del cáncer.

En variedades de células cultivadas, los investigadores modelaron resistencia a EGFR común TKIs, que llevó a los niveles crecientes de IL-6. Las hormonas de Tensión, tales como epinefrina y noradrenalina, podían aumentar los niveles IL-6 en atar a los receptores de β2-adrenergic y a los caminos específicos de la transmisión de señales que activaban, Mónica explicada B. Nilsson, el Ph.D., el científico mayor de la investigación y el autor importante del estudio.

“Esto significa que el mismo tipo de receptores que detecten la tensión en otras partes de su cuerpo, como en el pulmón y los vasos sanguíneos, está también en las células del tumor y que pueda “activar a” la tensión estas células cancerosas también,” dijo a Nilsson. “Interesante, el efecto de las hormonas de tensión sobre la inducción IL-6 era el más pronunciado de las células de NSCLC que abrigaban mutaciones que activaban de EGFR, y nuestros datos indican que hay transmisión de señales cooperativa entre el mutante EGFR y los receptores de β2-adrenergic.”

En ratones con las células trasplantadas del tumor del mutante de EGFR, la tensión crónica aceleró incremento del tumor. Por Otra Parte, la activación de los receptores de β2-adrenergic ascendió resistencia del inhibidor de EGFR, y este efecto se podría invertir con los moldes beta o la inhibición IL-6.

De Acuerdo con sus datos preclínicos, los investigadores realizaron el análisis retrospectivo de muestras pacientes disponibles y de datos de cada uno del ÁNIMO de la fase 3, de la BATALLA y de las juicios LUX-Lung3 de la fase 3.

En los pacientes tratados con los inhibidores de EGFR, concentraciones más altas de IL-6 en muestras del plasma del tratamiento previo fueron asociadas a supervivencia total importante peor (OS) que más bajo IL-6 los niveles, 4,8 meses y 11,5 meses, respectivamente. Además, los pacientes que usaban a moldes beta tenían niveles inferiores del plasma IL-6 comparada con los pacientes que no eran tratados con los moldes beta.

Para los pacientes en el estudio LUX-Lung3, el tratamiento del inhibidor de EGFR mejoró la quimioterapia en relación con (PFS) de la supervivencia progresión-libre solamente, con un PFS mediano de 11,1 y 6,9 meses, respectivamente. Para esos pacientes que suceso recibir a moldes beta durante el estudio, los inhibidores de EGFR proveyeron de una ventaja incluso mayor, un PFs mediano de 13,6 meses comparados a apenas 2,5 en la quimioterapia, correspondiente a una reducción del 75 por ciento en la probabilidad de la progresión.

Los investigadores reconocen el estudio fueron limitados en su análisis retrospectivo de datos clínicos. Mientras Que esas conclusión son constantes con datos de modelos del ratón y de variedades de células de NSCLC, un estudio seleccionado al azar anticipado es necesario para el del más alto nivel de la prueba y potencialmente cambiar la asistencia estándar.

“Si los moldes beta se reducen verdad o prevenir resistencia a los inhibidores de EGFR, después podemos poder dar a estos pacientes que una droga oral que se tolera bien y cuesta solamente algunos centavos por día, una ventaja importante para los pacientes y el campo,” dijo a Heymach.

Los investigadores están proyectando estudios anticipados para investigar el uso de moldes beta en tratar a pacientes de NSCLC con mutaciones de EGFR, y esperanza para realizar estos estudios en los próximos años.

Fuente: https://www.mdanderson.org/