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L'étude recense le mécanisme nouveau par lequel les tumeurs peuvent résister à l'immunothérapie du cancer

Une étude de cancérologie de Ludwig aboutie par Benoit Van den Eynde, directeur de Ludwig Bruxelles, a recensé un mécanisme nouveau par lequel les tumeurs du mélanome agressif de cancer de la peau peuvent résister à l'immunothérapie du cancer. Leur article, qui apparaît dans des transmissions de nature, décrit comment une cellule immunitaire recrutée à la tumeur induit le suicide programmé, ou apoptose, des cellules de T de tueur armées par beaucoup d'immunothérapies. Il recense également l'interaction moléculaire spécifique responsable de cet effet. Cette interaction--entre une protéine sur des cellules de T connues sous le nom de FLB et son ligand a produit par les cellules immunitaires suppressives--a pu être perturbé pour améliorer l'efficacité des immunothérapies du cancer.

La « immunothérapie avait fourni quelques résultats impressionnants, mais seulement pour une fraction des patients, » dit Van den Eynde. « Maintenant million de question du dollar est-nous, quels peuvent faire pour améliorer la proportion de patients qui réagissent à ces demandes de règlement ? Il y a un grand choix de mécanismes de résistance immunisée qui fonctionnent dans la tumeur. Est ce ce que nous adressons dans nos études. »

De chercheurs tumeurs de greffe type dans les souris génétiquement adaptées pour étudier les effets des immunothérapies. Mais de telles tumeurs ne réfléchissent pas comment les cancers se développent dans les gens. Pour prendre racine et se développer, une tumeur doit évoluer des mécanismes sur des mois ou des années pour éluder la crise immunisée.

« Qui sont ce qui se produit dans les situations cliniques et est qui ce que nous voulons modéliser dans nos études, » dit Van den Eynde. « Si vous injectez juste million de cellules tumorales chez une souris pour produire une tumeur, vous ne récapitulez pas ce procédé--l'effet entre l'hôte et la tumeur, la réaction immunitaire qui commence mais d'autre part obtient amortie par la tumeur, ou l'évasion éventuelle de la tumeur de cette réaction. »

Pour récapituler ce procédé, l'équipe de Ludwig Bruxelles a conçu une souris pour exprimer un gène de cancérigène et un antigène de cancer connus sous le nom de P1A, mais seulement si donnée un médicament particulier. Les tumeurs induites de mélanome de chercheurs puis dans leur modèle et évaluées les effets d'une batterie d'immunothérapies. Ces vaccins inclus de cancer contre l'antigène de P1A, et régimes variés de point de reprise bloquent les traitements, qui lâchent une crise à cellule T sur des cellules cancéreuses. Aucun fonctionné contre les tumeurs induites. Elles ont alors essayé le traitement à cellule T adoptif (ACTE), dans lequel des cellules de T dirigées contre une tumeur sont infusées dans un patient.

« À ma surprise grande, même l'injection de 10 millions de cellules de T activées spécifiques à l'antigène de P1A n'a pas affecté la croissance tumorale dans ce modèle induit de tumeur, » dit Van den Eynde. Quand les mêmes cellules cancéreuses induites étaient transplantées dans des souris pour produire des tumeurs, le traitement à cellule T a invariablement libéré les tumeurs transplantées.

Pour découvrir pourquoi, les chercheurs ont jeté un coup d'oeil à ce qu'est arrivé aux cellules de T fournies par ACTE. Dans les modèles induits et transplantés, ils ont trouvé, les cellules de T noyaient dans la tumeur et préparent pour combattre des cellules cancéreuses. Mais, après celui, leurs destins ont divergé de manière significative.

« Nous avons trouvé cela dans les tumeurs induites, environ la moitié des cellules de T étaient déjà l'apoptotique pendant quatre jours après ACTE, » dit Van den Eynde. « Ceci expliqué pourquoi ils n'ont pas persisté : La tumeur induite se comporte comme un bassin pour ces cellules de T. Cela ne se produit pas dans les tumeurs transplantées. »

Puisque les cellules cancéreuses dans les deux types de tumeurs étaient les mêmes, les chercheurs comparés les cellules noncancerous présentes dans les tumeurs induites et transplantées pour explorer ce qui pourrait entraîner l'apoptose à cellule T. Un type de cellule, la cellule myéloïde-dérivée polymorphonucléaire d'éliminateur (PMN-MDSC), était présent exclusivement dans les tumeurs induites. MDSCs sont une famille des cellules immunitaires qui sont connues pour supporter l'évasion immunisée d'un grand choix de voies.

L'analyse moléculaire des tumeurs induites a indiqué que le PMN-MDSCs dans les tumeurs induites expriment des hauts niveaux d'une protéine extérieure connue sous le nom de FLB-ligand, qui induit le suicide à cellule T quand il grippe son récepteur sur des cellules de T. Les chercheurs montrent que cela l'épuisement de PMN-MDSCs des tumeurs ou le blocage du FLB-ligand grippant à son récepteur a remis la capacité des cellules de T de détruire des tumeurs induites.

« C'est un mécanisme nouveau par lequel ces cellules suppriment des réactions immunitaires dans les tumeurs, » dit Van den Eynde. La « désignation d'objectifs du FLB-ligand a pu être un bon traitement de complément pour amplifier les effets des médicaments immunotherapeutic. » De tels médicaments, il note, est déjà en cours de développement. En attendant, Van den Eynde et son équipe sont déjà dur au travail recherchant les autres mécanismes nouveaux de l'élimination immunisée dans leur modèle.