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O estudo identifica o mecanismo novo por que os tumores podem resistir a imunoterapia do cancro

Um estudo da investigação do cancro de Ludwig conduzido por Benoit Van antro Eynde, director de Ludwig Bruxelas, identificou um mecanismo novo por que os tumores da melanoma agressiva do cancro de pele podem resistir a imunoterapia do cancro. Seu papel, que aparece em comunicações da natureza, descreve como uma pilha imune recrutada ao tumor induz o suicídio programado, ou apoptosis, das pilhas de T do assassino aproveitadas por muitas imunoterapias. Igualmente identifica a interacção molecular específica responsável para este efeito. Essa interacção--entre uma proteína nas pilhas de T conhecidas como FAS e sua ligante produziu por pilhas imunes supressivos--podia ser interrompido para melhorar a eficácia de imunoterapias do cancro.

A “imunoterapia tem entregado alguns resultados impressionantes, mas somente para uma fracção dos pacientes,” diz Van antro Eynde. “Agora as milhão perguntas do dólar é, que pode nós fazer para melhorar a proporção de pacientes que respondem a estes tratamentos? Há uma variedade de mecanismos da resistência imune que se operam no tumor. Este é o que nós estamos endereçando em nossos estudos.”

Dos pesquisadores tumores da transplantação tipicamente nos ratos genetically apropriados para estudar os efeitos das imunoterapias. Mas tais tumores não reflectem como os cancros se tornam nos povos. Para tomar a raiz e crescer, um tumor deve evoluir mecanismos sobre meses ou anos para iludir o ataque imune.

“Que são o que acontece em situações clínicas e que é o que nós queremos modelar em nossos estudos,” diz Van antro Eynde. “Se você apenas injecta pilhas de milhão tumores em um rato para criar um tumor, você não recapitula este processo--a interacção entre o anfitrião e o tumor, a resposta imune que começa mas por outro lado obtem umedecida pelo tumor, ou o escape final do tumor dessa resposta.”

Para recapitular esse processo, a equipe de Ludwig Bruxelas projectou um rato para expressar um gene cancerígeno e um antígeno do cancro conhecidos como P1A, mas somente quando dada uma droga particular. Os pesquisadores então induziram tumores da melanoma em seu modelo e avaliaram os efeitos de uma bateria de imunoterapias. Estas vacinas incluídas do cancro contra o antígeno de P1A, e os vários regimes do ponto de verificação bloqueiam as terapias, que desencadeiam um ataque de célula T em células cancerosas. Nenhum trabalhados contra os tumores induzidos. Tentaram então a terapia de célula T adoptiva (ACTO), em que as pilhas de T dirigidas contra um tumor são infundidas em um paciente.

“A minha grande surpresa, mesmo injetar 10 milhão pilhas de T ativadas específicas ao antígeno de P1A não afectou o crescimento do tumor neste modelo induzido do tumor,” diz Van antro Eynde. Quando as mesmas células cancerosas induzidas foram transplantadas em ratos para gerar tumores, a terapia de célula T cancelou invariàvel os tumores transplantados.

Para encontrar porque, os pesquisadores olharam o que aconteceu às pilhas de T entregadas pelo ACTO. Em modelos induzidos e transplantados, encontraram, as pilhas de T estavam inundando no tumor e aprontam-se para combater células cancerosas. Mas, após aquele, seus destinos divergiram significativamente.

“Nós encontramos aquele nos tumores induzidos, sobre a metade das pilhas de T eram já os quatro dias apoptotic após o ACTO,” diz Van antro Eynde. “Isto explicado porque não persistiram: O tumor induzido comporta-se como um dissipador para estas pilhas de T. Isso não acontece nos tumores transplantados.”

Desde que as células cancerosas em ambos os tipos de tumores eram as mesmas, os pesquisadores compararam as pilhas noncancerous actuais nos tumores induzidos e transplantados para explorar o que pôde causar o apoptosis de célula T. Um tipo de pilha, a pilha mielóide-derivada polymorphonuclear do supressor (PMN-MDSC), estou presente exclusivamente nos tumores induzidos. MDSCs é uma família das pilhas imunes que são sabidas para apoiar a evasão imune em uma variedade de maneiras.

A análise molecular dos tumores induzidos revelou que o PMN-MDSCs nos tumores induzidos expressa níveis elevados de uma proteína de superfície conhecida como a FAS-ligante, que induz o suicídio de célula T quando liga seu receptor em pilhas de T. Os pesquisadores mostram que isso esgotar PMN-MDSCs dos tumores ou obstruir a FAS-ligante que liga a seu receptor restauraram a capacidade das pilhas de T para matar tumores induzidos.

“Este é um mecanismo novo por que estas pilhas suprimem respostas imunes nos tumores,” diz Van antro Eynde. “Visar a FAS-ligante podia ser uma boa terapia da adjunção para impulsionar os efeitos de drogas immunotherapeutic.” Tais drogas, nota, é já em desenvolvimento. Entrementes, Van antro Eynde e sua equipe é já duro no trabalho que procura os outros mecanismos novos da supressão imune em seu modelo.