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Les pharmaciens de TSRI inventent la méthode neuve qui simplifie la modification de tard-étape des molécules de médicament

Les pharmaciens au The Scripps Research Institute (TSRI) ont inventé une technique qui surmonte un problème de longue date en chimie organique et devrait profiler le procédé de la découverte et du développement pour beaucoup de médicaments neufs. On s'attend à ce que la technique, connue sous le nom de functionalization non-dirigé ligand-accéléré de ch, trouve l'application pas simplement dans l'industrie pharmaceutique de chimie mais également dans un large éventail d'autres industries chimiques. Cependant, il devrait être particulièrement utile pour modifier les molécules complexes de médicament de candidat pour trouver des versions avec les propriétés thérapeutiques optimales.

« On peut employer cette technologie neuve pour modifier une molécule de médicament à une étape tardive de la synthèse, pour améliorer la molécule les propriétés sans devoir retourner pour changer la synthèse du début, » a dit l'étude Jin-Quan supérieur Yu auteur, Ph.D., Frank et professeur de Bertha Hupp au département de chimie à TSRI.

La méthode neuve, cette semaine rapportée dans la nature de tourillon, a été développée par le laboratoire de Yu en collaboration avec les scientifiques à Bristol-Myers Squibb, qui appliquent déjà la méthode dans leurs programmes de développement de médicament.

Yu est connu pour les nombreuses méthodes neuves il et son laboratoire ont conçu pour réaliser un fonctionnement renforcement de molécule fondamental connu sous le nom de functionalization de ch. La condition se rapporte au démontage d'un atome de l'hydrogène (h) du réseau général du carbone (c) d'une molécule organique et de son remontage avec un boîtier plus réactif des atomes connus sous le nom de groupe fonctionnel. Ce dernier est souvent la clavette à la molécule biologique ou à d'autres propriétés. Le functionalization de ch concerne fréquemment un atome en métal, tel que le palladium, qui catalyse le clivage initial de l'obligation de carbone-hydrogène.

La plupart des progrès récents de Yu dans le functionalization de ch ont impliqué l'utilisation d'un groupe fonctionnel spécial connu sous le nom de groupe de direction. Un groupe de direction devient une partie de la molécule organique initiale (substrat) et effectivement « dirige » la réaction de functionalization de ch pour se produire à l'obligation désirée de carbone-hydrogène sur le substrat.

des functionalizations du Diriger-groupe ch ne peuvent pas toujours être employés, cependant. « Pour quelques substrats, il n'y a pas un groupe de direction adapté, ou il n'y a pas d'un dans la portée utile de l'obligation de ch qui est censée pour functionalized, » Yu a dit.

En pareil cas, il n'y a souvent aucune bonne option. Les catalyseurs en métal faute de groupe de direction type n'agiront pas l'un sur l'autre avec l'obligation visée de ch fortement assez ou assez sélecteur pour réaliser la fonction. Le pharmacien peut compenser le manque d'un groupe de direction à l'aide de relativement un grand nombre de molécules d'un substrat pour augmenter statistiquement les interactions entre le catalyseur en métal et les molécules de substrat permettant de ce fait à l'activation de ch d'effectuer, mais ce n'est pas pratique--en particulier pour les substrats qui sont eux-mêmes dur de produire en grande quantité car seulement une petite partie du substrat hautement précieux sera convertie en produits désirés.

Pour surmonter ce problème de longue date dans le domaine de l'activation de ch, Yu et son équipe, y compris le premier Peng Wang auteur, un associé post-doctoral de recherches dans le laboratoire de Yu, ont recherché une molécule spéciale qui pourrait servir de « ligand. » Dans des functionalizations métal-catalysés de ch, une molécule de ligand attache à l'atome en métal d'une manière dont améliore sa réactivité avec une obligation visée de ch.

Dans ce cas, les investigations par l'équipe de Yu les ont éventuel aboutis à une molécule de ligand appelée un pyridone 2. Utilisant une grande catégorie d'arènes appelés de molécules de substrat, ils ont constaté que le ligand du pyridone 2 améliore grand la capacité du palladium d'effectuer des functionalizations non-dirigés de ch--tellement de sorte que les pharmaciens aient pu employer la normale plutôt que des excédents des molécules de substrat d'arène.

Utilisant la technique, l'équipe de Yu a modifié une variété grande d'arènes en ajoutant les groupes fonctionnels des familles d'oléfine et d'acide carboxylique des molécules organiques. Les produits ont compris des versions modifiées de nombreuses molécules d'intérêt aux biologistes et aux pharmaciens médicinaux : dérivés acides aminés ; la fluorescéine de molécule de radiophare ; la caféine centrale-dérivée de stimulant ; le camptothecin composé antitumoral centrale-dérivé ; et pharmaceutiques synthétiques, y compris le fenofibrate, le gemfibrozil, diflunisal, viloxazine et betaxolol.

Yu et collègues ont constaté que l'utilisation de leur ligand du pyridone 2 n'a pas simplement accéléré la pièce d'assemblage des groupes fonctionnels aux molécules de substrat. Dans certains cas, elle a également modifié la sélectivité de ces functionalizations de ch, favorisant quelques sites sur la molécule au-dessus d'autres--beaucoup en tant que groupe de direction fait.

« Où ces functionalizations de ch se produisent sur des molécules de substrat est en grande partie dicté par leurs propriétés et géométries intrinsèques de charge, mais nous avons montré ici que pour quelques classes des arènes, le ligand a également l'effet d'améliorer la site-sélectivité de ces functionalizations, » Yu avons dit.

Yu et son équipe ont commencé à étudier les mécanismes détaillés par lesquels les 2 functionalizations et espoirs des affects ch de ligand de pyridone d'augmenter l'application du functionalization non-dirigé ligand-accéléré de ch à d'autres classes de molécule organique au delà des arènes.