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I chimici di TSRI inventano il nuovo metodo che semplifica la modifica della tardi-fase delle molecole della droga

I chimici al The Scripps Research Institute (TSRI) hanno inventato una tecnica che supera un problema di lunga durata in chimica organica e dovrebbe migliorare il trattamento della scoperta e dello sviluppo per molte nuove droghe. La tecnica, conosciuta come il functionalization non diretto legante-accelerato di C-H, si pensa che trovi l'applicazione non appena nell'industria farmaceutica di chimica ma anche in una vasta gamma di altre industrie chimiche. Tuttavia, dovrebbe essere particolarmente utile per l'alterazione delle molecole complesse della droga del candidato per trovare le versioni con i beni terapeutici ottimali.

“Uno può usare questa nuova tecnologia per modificare una molecola della droga in una fase recente della sintesi, per migliorare la molecola i beni senza dovere ritornare per cambiare la sintesi dall'inizio,„ ha detto lo studio l'autore Jin-Quan senior Yu, Ph.D., Frank e professore di Bertha Hupp nel dipartimento di chimica a TSRI.

Il nuovo metodo, riferito questa settimana nella natura del giornale, è stato messo a punto dal laboratorio di Yu in collaborazione con gli scienziati a Bristol-Myers Squibb, che già stanno applicando il metodo nei loro programmi di sviluppo della droga.

Yu è conosciuto per i molti nuovi metodi lui ed il suo laboratorio ha inventato per il raggiungimento dell'operazione molecola costruziona di base conosciuta come il functionalization di C-H. Il termine si riferisce all'eliminazione di un idrogeno (H) atomo dal carbonio (C) spina dorsale di una molecola organica e della sua sostituzione con un cluster più reattivo degli atomi conosciuti come un gruppo funzionale. L'ultimo è spesso il tasto alla molecola biologica o ad altri beni. Il functionalization di C-H comprende frequentemente un atomo del metallo, quale palladio, che catalizza la fenditura iniziale dell'obbligazione dell'carbonio-idrogeno.

La maggior parte degli avanzamenti recenti di Yu in functionalization di C-H hanno compreso l'uso di un gruppo funzionale speciale conosciuto come un gruppo di direzione. Un gruppo di direzione si trasforma in in una parte della molecola organica iniziale (substrato) e efficacemente “dirige„ la reazione di functionalization di C-H per accadere all'obbligazione desiderata dell'carbonio-idrogeno sul substrato.

i functionalizations di C-H del Dirigere-gruppo non possono essere usati sempre, tuttavia. “Per alcuni substrati, non c' è un gruppo di direzione adatto, o non c' è uno all'interno di campo di misura dell'obbligazione di C-H che è destinata per essere functionalized,„ Yu ha detto.

In tali casi, non ci sono spesso buone opzioni. I catalizzatori del metallo in assenza di un gruppo di direzione non interagiranno tipicamente con l'obbligazione mirata a di C-H forte abbastanza o abbastanza selettivamente fare il processo. Il chimico può compensare la mancanza di gruppo di direzione usando di molecole relativamente un gran numero di un substrato per aumentare statisticamente le interazioni fra il catalizzatore del metallo e le molecole del substrato quindi che permettono all'attivazione di C-H di continuare, ma quella non è pratica--specialmente per i substrati che sono duro stessi di produrre in grande quantità poichè soltanto una piccola parte del substrato altamente apprezzato sarà convertita in prodotti desiderati.

Per superare questo problema di lunga durata nel campo dell'attivazione di C-H, Yu ed il suo gruppo, compreso primo Peng Wang autore, un socio di ricerca postdottorale nel laboratorio di Yu, hanno cercato una molecola speciale che potrebbe servire da “legante.„ In functionalizations metallo-catalizzati di C-H, una molecola del legante si fissa all'atomo del metallo in un modo che migliora la sua reattività con un'obbligazione mirata a di C-H.

In questo caso, le indagini dal gruppo di Yu infine piombo loro ad una molecola del legante chiamata un pyridone 2. Facendo uso di vasta classe di molecole del substrato ha chiamato gli areni, essi ha trovato che il legante di pyridone 2 notevolmente migliora la capacità del palladio di fare i functionalizations non diretti di C-H--così tanto in modo che i chimici possano usare il normale piuttosto che le eccedenze delle molecole del substrato dell'arene.

Facendo uso della tecnica, il gruppo di Yu ha modificato una vasta varietà di areni aggiungendo i gruppi funzionali dalle famiglie dell'acido carbossilico e dell'olefina delle molecole organiche. I prodotti hanno compreso le versioni modificate di numerose molecole di interesse ai biologi ed ai chimici medicinali: derivati dell'amminoacido; la fluorescina della molecola del gavitello; la caffeina impianto-derivata dello stimolante; il camptothecin composto antitumorale impianto-derivato; e prodotti farmaceutici sintetici, compreso il fenofibrato, il gemfibrozil, diflunisal, viloxazine e betaxolol.

Yu ed i colleghi hanno trovato che l'uso del loro legante di pyridone 2 soltanto non ha accelerato il collegamento dei gruppi funzionali alle molecole del substrato. In alcuni casi, egualmente ha alterato la selettività di questi functionalizations di C-H, favorevole alcuni siti sulla molecola sopra altre--molto come gruppo di direzione fa.

“Dove questi functionalizations di C-H si presentano sulle molecole del substrato principalmente è dettato dai loro beni e geometrie intrinsechi della tassa, ma abbiamo indicato qui che per alcune classi di areni, il legante egualmente ha l'effetto di miglioramento della sito-selettività di questi functionalizations,„ Yu abbiamo detto.

Yu ed il suo gruppo hanno cominciato a studiare i meccanismi dettagliati da cui i 2 functionalizations e speranze di C-H di influenze del legante di pyridone ampliare l'applicazione del functionalization non diretto legante-accelerato di C-H ad altre classi di molecola organica oltre gli areni.