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Os químicos de TSRI inventam o método novo que simplifica a alteração da tarde-fase de moléculas da droga

Os químicos no The Scripps Research Institute (TSRI) inventaram uma técnica que superasse um problema de longa data na química orgânica e devesse aerodinamizar o processo de descoberta e de revelação para muitas drogas novas. A técnica, conhecida como o functionalization não-dirigido ligante-acelerado do C-H, é esperada encontrar a aplicação não apenas na indústria farmacêutica da química mas igualmente em uma vasta gama de outras indústrias químicas. Contudo, deve ser particularmente útil para alterar moléculas complexas da droga do candidato para encontrar versões com propriedades terapêuticas óptimas.

“Um pode usar esta nova tecnologia para alterar uma molécula da droga em uma fase atrasada da síntese, para melhorar a molécula as propriedades sem ter que ir para trás mudar desde o início a síntese,” disse o estudo professor superior de Jin-Quan Yu autor, de Ph.D., de Frank e de Bertha Hupp no departamento de química em TSRI.

O método novo, relatado esta semana na natureza do jornal, foi desenvolvido pelo laboratório de Yu em colaboração com os cientistas em Bristol-Myers Squibb, que já estão aplicando o método em seus programas de revelação da droga.

Yu é conhecido para muitos métodos novos ele e seu laboratório planejou conseguindo uma operação básica da molécula-construção conhecida como o functionalization do C-H. O termo refere a remoção de um átomo do hidrogênio (h) da espinha dorsal do carbono (c) de uma molécula orgânica e de sua substituição com um conjunto mais reactivo de átomos conhecidos como um grupo funcional. O último é frequentemente a chave à molécula biológica ou a outras propriedades. O functionalization do C-H envolve freqüentemente um átomo do metal, tal como o paládio, que catalisa a segmentação inicial da ligação do carbono-hidrogênio.

A maioria dos avanços recentes de Yu no functionalization do C-H envolveram o uso de um grupo funcional especial conhecido como um grupo de direcção. Um grupo de direcção transforma-se uma parte da molécula orgânica inicial (carcaça) e eficazmente “dirige” a reacção do functionalization do C-H para ocorrer na ligação desejada do carbono-hidrogênio na carcaça.

os functionalizations do C-H do Dirigir-grupo não podem sempre ser usados, contudo. “Para algumas carcaças, não há um grupo de direcção apropriado, ou não há um dentro da escala eficaz da ligação do C-H que é significada ser functionalized,” Yu disse.

Nesses casos, não há frequentemente nenhuma boa opção. Os catalizadores do metal na ausência de um grupo de direcção tipicamente não interagirão com a ligação visada do C-H fortemente bastante ou selectivamente bastante para fazer o trabalho. O químico pode compensar a falta de um grupo de direcção usando relativamente uma grande quantidade de moléculas da carcaça para aumentar estatìstica as interacções entre o catalizador do metal e as moléculas da carcaça que permitem desse modo a activação do C-H de continuar, mas aquela não é prática--particularmente para as carcaças que são elas mesmas duramente produzir em grandes quantidades porque somente uma parcela pequena da carcaça altamente valiosa será convertida nos produtos desejados.

Para superar este problema de longa data no campo da activação do C-H, Yu e sua equipe, incluindo primeiro Peng Wang autor, um investigador associado pos-doctoral no laboratório de Yu, procuraram uma molécula especial que poderia servir como uma “ligante.” Em functionalizations metal-catalisados do C-H, uma molécula da ligante prende ao átomo do metal em uma maneira que aumente sua reactividade com uma ligação visada do C-H.

Neste caso, as investigações pela equipe de Yu conduziram-nos finalmente a uma molécula da ligante chamada um pyridone 2. Usando uma classe larga de moléculas da carcaça chamou arenas, elas encontrou que a ligante do pyridone 2 aumenta extremamente a capacidade do paládio para fazer functionalizations não-dirigidos do C-H--tanto de modo que os químicos pudessem usar o normal um pouco do que quantidades adicionais das moléculas da carcaça da arena.

Usando a técnica, a equipe de Yu alterou uma variedade larga de arenas adicionando grupos funcionais das famílias do olefin e do ácido carboxylic de moléculas orgânicas. Os produtos incluíram versões alteradas de moléculas numerosas do interesse aos biólogos e aos químicos medicinais: derivados do ácido aminado; a fluoresceína da molécula da baliza; a cafeína planta-derivada do estimulante; o camptothecin composto antitumoroso planta-derivado; e fármacos sintéticos, incluindo o fenofibrate, o gemfibrozil, o diflunisal, viloxazine e betaxolol.

Yu e os colegas encontraram que o uso de sua ligante do pyridone 2 não acelerou meramente o acessório de grupos funcionais às moléculas da carcaça. Em alguns casos, igualmente alterou a selectividade destes functionalizations do C-H, favorecendo alguns locais na molécula sobre outro--muito como um grupo de direcção faz.

“Onde estes functionalizations do C-H ocorrem em moléculas da carcaça é ditado na maior parte por suas propriedades e geometria intrínsecas da carga, mas nós mostramos aqui que para algumas classes de arenas, a ligante igualmente tem o efeito de aumentar a local-selectividade destes functionalizations,” Yu dissemos.

Yu e sua equipe começaram a estudar os mecanismos detalhados por que os 2 functionalizations e esperanças do C-H das influências da ligante do pyridone expandir a aplicação do functionalization não-dirigido ligante-acelerado do C-H a outras classes de molécula orgânica além das arenas.