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Los químicos de TSRI inventan el nuevo método que simplifica la modificación del tarde-escenario de las moléculas de la droga

Los químicos en el The Scripps Research Institute (TSRI) han inventado una técnica que supera un prolongado problema en química orgánica y debe aerodinamizar el proceso del descubrimiento y del revelado para muchas nuevas drogas. Se prevee que la técnica, conocida como functionalization no-dirigido ligand-acelerado del C-H, encuentre el uso no apenas en la industria farmacéutica de la química pero también en una amplia gama de otras industrias químicas. Sin embargo, debe ser determinado útil para alterar las moléculas complejas de la droga del candidato para encontrar versiones con las propiedades terapéuticas óptimas.

“Uno puede utilizar esta nueva tecnología para modificar una molécula de la droga en un último escenario de la síntesis, para perfeccionar la molécula las propiedades sin tener que volver cambiar la síntesis desde el principio,” dijo el estudio profesor mayor de Jin-Quan Yu autor, del Ph.D., de Frank y de Bertha Hupp en el departamento de la química en TSRI.

El nuevo método, denunciado esta semana en la naturaleza del gorrón, fue desarrollado por el laboratorio de Yu en colaboración con los científicos en Bristol-Myers Squibb, que están aplicando ya el método en sus programas de revelado de la droga.

Conocen a Yu para los muchos nuevos métodos él y su laboratorio ha ideado para lograr una operación básica del molécula-edificio conocida como functionalization del C-H. El término refiere al retiro de un átomo del hidrógeno (h) de la espina dorsal del carbono (c) de una molécula orgánica y de su repuesto con un atado más reactivo de los átomos conocidos como grupo funcional. Este último es a menudo la llave a la molécula biológica o a otras propiedades. El functionalization del C-H implica con frecuencia un átomo del metal, tal como paladio, que cataliza la hendidura inicial de la ligazón del carbono-hidrógeno.

La mayor parte de los avances recientes de Yu en el functionalization del C-H han implicado el uso de un grupo funcional especial conocido como grupo de dirección. Un grupo de dirección se convierte en una parte de la molécula orgánica inicial (substrato) y “ordena efectivo” la reacción del functionalization del C-H para ocurrir en la ligazón deseada del carbono-hidrógeno en el substrato.

los functionalizations del C-H del Dirigir-grupo no se pueden utilizar siempre, sin embargo. “Para algunos substratos, no hay un grupo de dirección conveniente, o no hay uno dentro del alcance efectivo de la ligazón del C-H que se significa para functionalized,” Yu dijo.

En estos casos, no hay a menudo buenas opciones. Los catalizadores del metal en ausencia de un grupo de dirección no obrarán recíprocamente típicamente con la ligazón apuntada del C-H fuertemente bastante o selectivamente bastante hacer el trabajo. El químico puede compensar la falta de un grupo de dirección usando de moléculas relativamente una gran cantidad de un substrato para aumentar estadístico las acciones recíprocas entre el catalizador del metal y las moléculas del substrato de tal modo que permiten a la activación del C-H proceder, pero ésa no es práctica--determinado para los substratos que son ellos mismos difícilmente producir en granes cantidades pues solamente una pequeña porción del substrato altamente valioso será convertida en los productos deseados.

Para superar este prolongado problema en el campo de la activación del C-H, Yu y sus personas, incluyendo primer Peng Wang autor, un socio de investigación postdoctoral en el laboratorio de Yu, intentaron una molécula especial que podría servir como “ligand.” En functionalizations metal-catalizados del C-H, una molécula del ligand asegura al átomo del metal de una manera que aumente su reactividad con una ligazón apuntada del C-H.

En este caso, las investigaciones de las personas de Yu los llevaron final a una molécula del ligand llamada un pyridone 2. Usando una clase amplia de las moléculas del substrato llamó los arenos, ellos encontró que el ligand del pyridone 2 aumenta grandemente la capacidad del paladio de hacer functionalizations no-dirigidos del C-H--tanto de modo que los químicos pudieran utilizar normal bastante que los excedentes de las moléculas del substrato del areno.

Usando la técnica, las personas de Yu modificaron una amplia variedad de arenos agregando a grupos funcionales de las familias de la olefina y del ácido carboxílico de moléculas orgánicas. Los productos incluyeron versiones modificadas de moléculas numerosas del interés a los biólogos y a los químicos medicinales: derivados del aminoácido; la fluoresceína de la molécula de la baliza; el cafeína instalación-derivado del estimulante; el camptothecin compuesto antitumores instalación-derivado; y productos farmacéuticos sintetizados, incluyendo fenofibrate, gemfibrozil, diflunisal, viloxazine y betaxolol.

Yu y los colegas encontraron que el uso de su ligand del pyridone 2 no aceleró simplemente la agregación de grupos funcionales a las moléculas del substrato. En algunos casos, también alteró la selectividad de estos functionalizations del C-H, favoreciendo algunos sitios en la molécula sobre otras--mucho como grupo de dirección hace.

“Donde estos functionalizations del C-H ocurren en las moléculas del substrato es dictado sobre todo por sus propiedades y geometrías intrínsecas de la carga, pero hemos mostrado aquí que para algunas clases de arenos, el ligand también tiene el efecto de aumentar la sitio-selectividad de estos functionalizations,” a Yu dijimos.

Yu y sus personas han comenzado a estudiar los mecanismos detallados por los cuales los 2 functionalizations y esperanzas del C-H de las influencias del ligand del pyridone de desplegar el uso del functionalization no-dirigido ligand-acelerado del C-H a otras clases de la molécula orgánica más allá de los arenos.