De Braziliaanse onderzoekers identificeren genen met betrekking tot melanoma vooruitgang

Toen de onderzoekers bij de Universiteit van São Paulo (USP) in Brazilië menselijke melanoma cellenvariëteiten met een synthetische samenstelling gelijkend op curcumin behandelden, één van het pigment dat kurkuma (longa van de Kurkuma) zijn oranje kleur geeft, identificeerden zij genen met veranderde uitdrukking in potentieel invasieve tumors en kwaadaardige cellen bestand tegen chemotherapie.

Volgens de wetenschappers, als de verdere studies het belang van deze genen aan ziektevooruitgang en het stijgen chemoresistance bevestigen, zal het mogelijk zijn om hun toekomstig gebruik als biomarkers om diagnose bij te staan en zelfs als therapeutische doelstellingen te onderzoeken.

De Resultaten van het onderzoek, dat door de Stichting van het Onderzoek van São Paulo - FAPESP wordt gesteund, zijn gepubliceerd in het dagboek Farmacologische Onderzoek.

Het „Vorige onderzoek door medewerkers had reeds aangetoond dat DM-1, een samenstelling analoog aan curcumin, anti-tumor activiteit bij lage dosissen heeft. Wij trachten te begrijpen welke genen deze substantie moduleert en waarom het aan melanoma maar niet aan normale cellen giftig is,“ bovengenoemde Érica Aparecida DE Oliveira, een post-doctorale geleerde op de School van USP van Farmaceutische Wetenschappen (FCF).

Als verklaarde Oliveira, zijn er honderden documenten getuigend van aan de anti-oxyderende, anti-tumoral, anti-microbial en anti-inflammatory eigenschappen van curcumin in de wetenschappelijke literatuur. Nochtans, is het therapeutische nut van deze samenstelling in zijn natuurlijke vorm beperkt ten gevolge van slechte absorptie, snelle metabolization, en wateronoplosbaarheid. Om dit probleem op te lossen, hebben de wetenschappers synthetische analogons met minder belangrijke structurele wijzigingen ontwikkeld om de molecule in het organisme stabieler te maken.

DM-1 (natrium 4 [5 (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) - 3-oxo-penta-1.4-dienyl] - het 2-methoxy-phenolate werd) samengesteld sommige jaren geleden door José Agustín Pablo Quincoces Suárez, een professor bij Universiteit Bandeirantes (UNIBAN).

„Experimenten met dieren die door medewerkers worden de geleid toonden aan dat de behandeling met DM-1 een vermindering van tumorvolume kan bevorderen. DM-1 is ook giftig aan chemoresistant melanoma cellen gebleken,“ bovengenoemde Oliveira.

Mechanisme van actie

Om DM-1 mechanisme van actie uit te pakken, nam Oliveira tot een toxicogenomicsplatform dat door het onderzoeksteam fcf-USP Professor Gisele Monteiro, een medeonderzoeker bij het onderzoek wordt ontwikkeld zijn toevlucht. Dergelijk platform wordt samengesteld van een inzameling van 6.000 bevroren gistspanningen, alle mutanten van de species Saccharomyces cerevisiae, die wijd als bakker en brewer gist worden gebruikt.

Het genoom van „Deze gist heeft 6.000 genen, en een verschillend gen is geëlimineerd in elk van deze mutanten, zodat konden wij de gevolgen van de samenstelling op een hoogst specifieke manier bestuderen, gen door gen,“ bovengenoemde Oliveira.

De 6.000 spanningen van de mutantgist waren ontdooid, uitgespreid, en behandeld op platen met 96 kleine putten met DM-1. De spanningen die niet in aanwezigheid van het curcumin analogon groeiden werden verworpen, verlatend een eerste groep van 211 genen die door de behandeling werden beïnvloed.

De volgende stap was de genen te filtreren om die met ambtgenoten in het menselijke genoom te identificeren aangezien wat met functies zouden kunnen worden geassocieerd specifiek voor gist. De onderzoekers kwamen met een tweede lijst op de proppen die 79 kandidaatgenen bevatten, dankzij de hulp van bio-informaticahulpmiddelen en van de deskundigheid van Helder Nakaya, een andere medeonderzoeker en ook een professor in fcf-USP.

„Wij begonnen toen openbare bewaarplaatsen van genomic gegevens van kankerpatiënten, zoals de Atlas van het Genoom van Kanker en (TCGA) de Uitdrukking van het Gen te bekijken Verzamel (GEO), om te begrijpen hoe deze genen aan elkaar spraken,“ bovengenoemde Oliveira.

De analyse toonde dat de meesten worden geassocieerd met cel signalerende wegen die goedgekeurde tumorvooruitgang toen actief. De Voorbeelden omvatten de wegen die door mitogen-geactiveerd eiwitkinase (MAP) en de epidermale receptor van de de groeifactor worden bemiddeld (EGFR).

De volgende stap was te onderzoeken welke genen specifiek voor de vooruitgang van melanoma belangrijk waren. Dit bracht mee met zich gebruikend bio-informatica om zich op de analyse van genomic opeenvolgingen van melanoma patiënten te concentreren.

„Wij voerden een oefening uit voor het exploiteren van gegevens om genen met veranderde uitdrukking tijdens melanoma vooruitgang te vinden,“ bovengenoemde Oliveira. „Wij identificeerden zeven genen die belangrijk schenen te zijn, en toen wij de openbare gegevensbestanden bekeken, konden wij zien dat de uitdrukking van deze genen inderdaad in vele patiënten.“ werd veranderd

De tests In vitro met niet chemoresistant oudermelanoma cellen toonden die behandeling met DM-1 veroorzaakte celdood, hoofdzakelijk omdat het uitdrukking van een gen verhoogde dat als hoogste-1 wordt bekend. Wanneer dit gen actief is, leidt het tot de transcriptiefouten van DNA en veroorzaakt vandaar genomic instabiliteit in cellen.

In chemoresistant melanoma cellen, werd de cytotoxiciteit veroorzaakt hoofdzakelijk door verhoogde uitdrukking van het gen ADK, dat bij energieproductie voor cellen betrokken is.

„Als curcumin, die met veelvoudige cellulaire doelstellingen kan in wisselwerking staan en veelvoudige signalerende wegen moduleren, handelt DM-ook op verschillende manieren om giftigheid in zowel ouder als drug-resistant melanoma cellen te bevorderen,“ bovengenoemde Oliveira.

Nieuwe nadruk

In een tweede post-doctoraal project nu lopend met de steun van FAPESP, onderzoekt Oliveira meer diep de participatie in melanoma vooruitgang van hoogste-1 en van een ander gen genoemd ATP6V0B, één van zeven geïdentificeerd in het vorige project.

„Wij willen te weten komen hoe deze genen in een breed paneel van melanomas worden uitgedrukt - primair, metastatisch, met en zonder verandering in het gen BRAF, drug-resistant of niet bestand - en deze bevindingen vergelijken met hun uitdrukking in normale melanocytes. Het punt is hoe deze genen aan tumorvooruitgang deelnemen en wat in elk geval gebeurt wanneer zij worden verboden,“ zij zei.

Hoewel melanoma de zeldzaamste vorm van huidkanker (ongeveer 4% van gevallen) is, is het ongetwijfeld het meest dodelijk. Het ontwikkelt zich van melanocytes, de cellen die melanine veroorzaken. Naast de snelle groei en het potentieel hoogst invasief en metastatisch te worden, wordt dit type van tumor vaak bestand tegen de belangrijkste drugs die voor behandeling worden gebruikt.

„Vandaag, wordt het bestaan van verschillende celsub-bevolkingen binnen de zelfde tumor beschouwd als de belangrijkste factor verbonden aan weerstand tegen behandeling,“ bovengenoemde Oliveira. „Om deze reden, wordt de beste benadering verondersteld om uit een combinatie verscheidene therapeutische strategieën te bestaan, zodat is de ontdekking van nieuwe doelstellingen belangrijk.“

Bron: http://agencia.fapesp.br/genes_associated_with_progression_of_melanoma_are_identified/26811/

Advertisement