Les chercheurs Brésiliens recensent des gènes liés à l'étape progressive de mélanome

Quand les chercheurs à l'Université de São Paulo (USP) au Brésil ont traité les lignées cellulaires humaines de mélanome avec un assimilé composé synthétique à la curcumine, un des pigments qui donnent à safran des indes (longa de Safran Des Indes) sa couleur orange, ils ont recensé des gènes avec l'expression modifiée en tumeurs potentiellement invasives et cellules malignes résistantes à la chimiothérapie.

Selon les scientifiques, si d'autres études réaffirment l'importance de ces gènes à la progression de la maladie et au chemoresistance croissant, il sera possible d'explorer leur future utilisation comme biomarqueurs d'aider le diagnostic et même pendant que les objectifs thérapeutiques.

Résultats de la recherche, qui est supportée par la Fondation de Recherches de São Paulo - FAPESP, ont été publiés dans la Recherche Pharmacologique de tourillon.

« La recherche Précédente par des collaborateurs avait déjà prouvé que DM-1, un composé analogue à la curcumine, a l'activité antitumorale aux doses faibles. Nous nous mettons à comprendre quels gènes cette substance module et pourquoi il est toxique au mélanome mais pas aux cellules normales, » avons dit Érica Aparecida de Oliveira, un chercheur post-doctoral à l'École de l'USP des Sciences Pharmaceutiques (FCF).

Comme Oliveira a expliqué, il y a des centaines de papiers témoignant aux propriétés antioxydantes, anti-tumorales, antimicrobiennes et anti-inflammatoires de la curcumine dans la littérature scientifique. Cependant, l'utilité thérapeutique de ce composé sous sa forme naturelle est limitée dû à l'absorption faible, au metabolization rapide, et à l'insolubilité de l'eau. Pour résoudre ce problème, les scientifiques ont développé des analogues synthétiques avec des modifications structurelles moins importantes pour rendre la molécule plus stable dans l'organisme.

DM-1 (sodium 4 [5 (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) - 3-oxo-penta-1,4-dienyl] - 2-methoxy-phenolate) a été synthétisé il y a quelques années par José Agustín Pablo Quincoces Suárez, un professeur à l'Université de Bandeirantes (UNIBAN).

Les « Expériences avec des animaux conduits par des collaborateurs ont prouvé que la demande de règlement avec DM-1 peut introduire une réduction du volume tumorale. DM-1 a également le toxique prouvé aux cellules chemoresistant de mélanome, » Oliveira a dit.

Mécanisme d'action

Pour éclater le mécanisme de DM-1 de l'action, Oliveira a recouru à une plate-forme de toxicogenomics développée par l'organisme de recherche de professeur Gisele Monteiro, un chercheur semblable de FCF-USP à l'enquête. Une Telle plate-forme est composée d'une collection de 6.000 tensions gelées de levure, tous les mutants des Saccharomyces cerevisiae de substance, très utilisés comme boulanger et levure de brasseur.

« Ce génome de levure a 6.000 gènes, et un gène différent a été assommé dans chacun de ces mutants, ainsi nous pouvions étudier les effets du composé d'une façon hautement particulière, gène par le gène, » Oliveira a dit.

Les 6.000 tensions de levure de mutant ont été dégelées, écart des plaques avec 96 petits puits, et traitées avec DM-1. Les tensions qui ne se sont pas développées en présence de l'analogue de curcumine ont été jetées, laissant un premier groupe de 211 gènes qui ont été affectés par la demande de règlement.

La prochaine phase était de filtrer les gènes afin de recenser ceux avec des homologues dans le génome humain puisque certains pourraient être associés avec des fonctionnements particuliers à la levure. Les chercheurs ont fourni une deuxième liste contenant 79 gènes candidats, une grâce à l'aide des outils de bio-informatique et des compétences de Helder Nakaya, un chercheur semblable différent et également un professeur à FCF-USP.

« Nous avons alors commencé à regarder les dépôts publics des données génomiques des malades du cancer, tels que L'Atlas de Génome de Cancer (TCGA) et l'Omnibus d'Expression du Gène (GEO), pour comprendre comment ces gènes ont parlé entre eux, » Oliveira a dit.

L'analyse a affiché que les la plupart étaient associée avec des voies de signalisation de cellules cette progression tumorale favorisée quand active. Les Exemples ont compris les voies assistées par la protéine kinase et (MAP) le récepteur du facteur de croissance épidermique mitogène-lancés (EGFR).

La prochaine phase était de vérifier quels gènes étaient importants pour l'étape progressive du mélanome particulièrement. Ceci nécessité utilisant la bio-informatique pour se concentrer sur l'analyse des séquences génomique des patients de mélanome.

« Nous avons exécuté un exercice d'exploitation de données pour trouver des gènes avec l'expression modifiée pendant l'étape progressive de mélanome, » Oliveira a dit. « Nous avons recensé sept gènes qui ont semblé être importants, et quand nous avons regardé les bases de données publiques, nous pourrions voir que l'expression de ces gènes a été en effet modifiée dans beaucoup de patients. »

Les tests In vitro avec les cellules non-chemoresistant de mélanome de parent ont affiché cette demande de règlement avec la mort cellulaire DM-1 induite, principalement parce qu'il expression accrue d'un gène connu sous le nom de TOP-1. Quand ce gène est en activité, il mène aux erreurs de transcription d'ADN et par conséquent entraîne l'instabilité génomique en cellules.

En cellules chemoresistant de mélanome, la cytotoxicité a été provoquée principalement par l'expression accrue du gène ADK, qui est concerné dans la production d'énergie pour des cellules.

« Comme la curcumine, qui peut agir l'un sur l'autre avec les objectifs cellulaires multiples et moduler des voies multiples de signalisation, les actes DM-aussi dans différentes voies d'introduire la toxicité en parent et cellules résistant à la drogue de mélanome, » Oliveira a dit.

Foyer Neuf

Dans un deuxième projet post-doctoral maintenant en cours avec le support de FAPESP, Oliveira vérifie plus profondément la participation à l'étape progressive de mélanome de TOP-1 et d'un autre gène ATP6V0B, l'un appelé des sept recensés dans le projet précédent.

« Nous voulons découvrir comment ces gènes sont exprimés en Commission grande des mélanomes - primaires, métastatiques, avec et sans la mutation dans le gène de BRAF, résistant à la drogue ou non-résistant - et pour comparer ces découvertes à leur expression dans les mélanocytes normaux. La remarque est comment ces gènes participent à la progression tumorale et ce qui se produit dans chaque cas quand elles sont empêchées, » il a dit.

Bien Que le mélanome soit la forme la plus rare du cancer de la peau (approximativement 4% de cas), il est assurément le plus mortel. Il se développe à partir des mélanocytes, les cellules qui produisent la mélanine. En plus de la croissance rapide et du potentiel de devenir hautement invasif et métastatique, ce type de tumeur devient fréquemment résistant aux médicaments principaux utilisés pour la demande de règlement.

« Aujourd'hui, l'existence de différentes sous-populations de cellules dans la même tumeur est considérée le facteur principal associé avec la résistance à la demande de règlement, » Oliveira a dit. « Pour Cette Raison, le meilleur élan est censé pour se composer d'une combinaison de plusieurs stratégies thérapeutiques, ainsi la découverte des objectifs neufs est importante. »

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