I ricercatori Brasiliani identificano i geni collegati alla progressione del melanoma

Quando i ricercatori all'Università di São Paulo (USP) nel Brasile hanno trattato le linee cellulari umane del melanoma con un simile composto sintetico a curcumina, uno dei pigmenti che danno a curcuma (longa della Curcuma) il suo colore arancio, hanno identificato i geni con l'espressione alterata in tumori potenzialmente dilaganti e celle maligne resistenti alla chemioterapia.

Secondo gli scienziati, se ulteriori studi confermano l'importanza di questi geni alla progressione di malattia e al chemoresistance aumentante, sarà possibile esplorare il loro uso futuro come biomarcatori assistere la diagnosi e proprio mentre obiettivi terapeutici.

Risultati della ricerca, che è supportata dalle Fondamenta di Ricerca di São Paulo - FAPESP, sono stati pubblicati nella Ricerca Farmacologica del giornale.

“La ricerca Precedente dai collaboratori già aveva indicato che DM-1, un composto analogo a curcumina, ha attività antitumorale alle dosi basse. Noi precisiamo per capire quali geni questa sostanza modula e perché è tossico al melanoma ma non alle celle normali,„ abbiamo detto Érica Aparecida de Oliveira, uno studioso postdottorale al Banco di USP delle Scienze Farmaceutiche (FCF).

Oliveira ha spiegato, ci sono centinaia di documenti che autenticano ai beni antiossidanti, anti-tumorali, antimicrobici ed antinfiammatori di curcumina nella letteratura scientifica. Tuttavia, l'utilizzabilità terapeutica di questo composto nel suo modulo naturale è limitata a causa di assorbimento difficile, del metabolization rapido e dell'insolubilità dell'acqua. Per risolvere questo problema, gli scienziati hanno sviluppato gli analoghi sintetici con le modifiche strutturali secondarie per rendere la molecola più stabile nell'organismo.

DM-1 (sodio 4 [5 (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) - 3-oxo-penta-1,4-dienyl] - 2-methoxy-phenolate) è stato sintetizzato determinati anni fa da José Agustín Pablo Quincoces Suárez, il professor all'Università di Bandeirantes (UNIBAN).

“Gli Esperimenti con gli animali condotti dai collaboratori hanno indicato che il trattamento con DM-1 può promuovere una riduzione del volume del tumore. DM-1 egualmente ha provato la sostanza tossica alle celle chemoresistant del melanoma,„ Oliveira ha detto.

Meccanismo di atto

Per disimballare il meccanismo di DM-1 di atto, Oliveira ha ricorso ad una piattaforma di toxicogenomics sviluppata dal gruppo di ricerca del professor Gisele Monteiro, un collega ricercatore di FCF-USP alla ricerca. Tale piattaforma è compresa una collezione di 6.000 sforzi congelati del lievito, tutti i mutanti del Saccharomyces cerevisiae di specie, ampiamente usati come il panettiere e lievito da birra.

“Questo genoma del lievito ha 6.000 geni e un gene differente è stato tramortito in ciascuno di questi mutanti, in modo da potevamo studiare gli effetti del composto in un modo altamente specifico, gene dal gene,„ Oliveira ha detto.

I 6.000 sforzi mutanti del lievito sono stati sciolti, diffusione sulle zolle con 96 piccoli pozzi e sono stati trattati con DM-1. Gli sforzi che non si sono sviluppati in presenza dell'analogo della curcumina sono stati eliminati, lascianti un gruppo iniziale di 211 gene che sono stati influenzati dal trattamento.

Il punto seguente era di filtrare i geni per identificare quelli con gli omologhi nel genoma umano poiché alcuni potrebbero essere associati con le funzioni specifiche a lievito. I ricercatori hanno fornito una seconda lista che contiene 79 geni del candidato, grazie all'aiuto dagli strumenti di bioinformatica e dalla competenza di Helder Nakaya, un altro collega ricercatore ed anche il professor a FCF-USP.

“Poi abbiamo cominciato ad esaminare le repository pubbliche dei dati genomica dai malati di cancro, quale L'Atlante del Genoma del Cancro (TCGA) e l'Autobus di Espressione Genica (GEO), capire come questi geni hanno parlato l'un l'altro,„ Oliveira ha detto.

L'analisi ha mostrato la maggior parte da associare con le vie di segnalazione delle cellule quella progressione favorita del tumore quando attivo. Gli Esempi hanno compreso le vie mediate dalla chinasi proteica e (MAP) dal recettore del fattore di crescita dell'epidermide mitogene-attivati (EGFR).

Il punto seguente era di studiare quali geni erano importanti alla progressione del melanoma specificamente. Ciò comportata facendo uso di bioinformatica per mettere a fuoco sull'analisi delle sequenze genomiche dai pazienti del melanoma.

“Ci siamo esercitati di data mining per trovare i geni con l'espressione alterata durante la progressione del melanoma,„ Oliveira ha detto. “Abbiamo identificato sette geni che sono sembrato essere importanti e quando abbiamo esaminato i database pubblici, potremmo vedere che l'espressione di questi geni effettivamente è stata alterata in molti pazienti.„

Gli esami In vitro con le celle non-chemoresistant del melanoma del genitore hanno provato che il trattamento con DM-1 ha indotto la morte delle cellule, pricipalmente perché ha aumentato l'espressione di un gene conosciuto come TOP-1. Quando questo gene è attivo, piombo agli errori della trascrizione del DNA e quindi causa l'instabilità genomica in celle.

In celle chemoresistant del melanoma, la citotossicità è stata causata pricipalmente dall'espressione aumentata del gene ADK, che è compreso nella produzione di energia per le celle.

“Come curcumina, che può interagire con gli obiettivi cellulari multipli e modulare le vie multiple di segnalazione, atti Dm-anche nei modi diversi di promuovere tossicità in sia genitore che celle resistenti alla droga del melanoma,„ Oliveira ha detto.

Nuovo fuoco

In un secondo progetto postdottorale ora in corso con il supporto di FAPESP, Oliveira più profondamente sta studiando la partecipazione alla progressione del melanoma di TOP-1 e di un altro gene chiamato ATP6V0B, uno dei sette identificati nel progetto precedente.

“Vogliamo scoprire come questi geni sono espressi in un vasto comitato dei melanomi - primari, metastatici, con e senza la mutazione nel gene di BRAF, resistente alla droga o non resistente - e paragonare questi risultati alla loro espressione in melanocytes normali. Il punto è come questi geni partecipano alla progressione del tumore e che cosa accade in ogni caso quando sono inibite,„ ha detto.

Sebbene il melanoma sia il modulo più raro del cancro di interfaccia (circa 4% dei casi), è indubbiamente il più letale. Si sviluppa dai melanocytes, le celle che producono la melanina. Oltre a crescita rapida ed al potenziale diventare altamente dilagante e metastatico, questo tipo di tumore diventa frequentemente resistente alle droghe principali usate per il trattamento.

“Oggi, l'esistenza delle sottopopolazioni differenti delle cellule all'interno dello stesso tumore è considerata il fattore principale connesso con la resistenza al trattamento,„ Oliveira ha detto. “Per questo motivo, il migliore approccio è creduto per consistere di una combinazione di parecchie strategie terapeutiche, in modo dalla scoperta di nuovi obiettivi è importante.„

Sorgente: http://agencia.fapesp.br/genes_associated_with_progression_of_melanoma_are_identified/26811/

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