Os pesquisadores Brasileiros identificam os genes ligados à progressão da melanoma

Quando os pesquisadores na Universidade de São Paulo (USP) em Brasil trataram linha celular humanas da melanoma com um similar composto sintético ao curcumin, um dos pigmentos que dão a cúrcuma (longa da Curcuma) sua cor alaranjada, identificaram genes com expressão alterada em tumores potencial invasores e nas pilhas malignos resistentes à quimioterapia.

De acordo com os cientistas, se uns estudos mais adicionais confirmam a importância destes genes à progressão da doença e ao chemoresistance crescente, será possível explorar seu uso futuro como biomarkers ajudar ao diagnóstico e mesmo como alvos terapêuticos.

Resultados da pesquisa, que é apoiada pela Fundação de Pesquisa de São Paulo - FAPESP, foram publicados na Pesquisa Farmacológica do jornal.

“A pesquisa Precedente por colaboradores tinha mostrado já que DM-1, um composto análogo ao curcumin, tem a actividade antitumorosa em baixas doses. Nós expor para compreender que genes esta substância modula e porque ele é tóxico à melanoma mas não às pilhas normais,” dissemos Érica Aparecida de Oliveira, um erudito pos-doctoral na Escola do USP das Ciências Farmacêuticas (FCF).

Como Oliveira explicou, há umas centenas de papéis que atestam às propriedades antioxidantes, anti-tumoral, antimicrobiais e anti-inflamatórios do curcumin na literatura científica. Contudo, a utilidade terapêutica deste composto em seu formulário natural é limitada devido à absorção deficiente, ao metabolization rápido, e à insolubilidade da água. Para resolver este problema, os cientistas desenvolveram analogs sintéticos com alterações estruturais menores para fazer a molécula mais estável no organismo.

DM-1 (sódio 4 [5- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) - 3-oxo-penta-1,4-dienyl] - 2-methoxy-phenolate) foi sintetizado certos anos há por José Agustín Pablo Quincoces Suárez, um professor na Universidade de Bandeirantes (UNIBAN).

As “Experiências com os animais conduzidos por colaboradores mostraram que o tratamento com DM-1 pode promover uma redução no volume do tumor. DM-1 igualmente provou o tóxico às pilhas chemoresistant da melanoma,” Oliveira disse.

Mecanismo da acção

Para desembalar o mecanismo de DM-1 da acção, Oliveira recorreu a uma plataforma do toxicogenomics desenvolvida pelo grupo de investigação de professor Gisele Monteiro de FCF-USP, um pesquisador companheiro na investigação. Tal plataforma é compreendida de uma coleção de 6.000 tensões congeladas do fermento, todos os mutantes da espécie Saccharomyces Cerevisiae, amplamente utilizados como o padeiro e o fermento de cervejeiro.

“Este genoma de fermento tem 6.000 genes, e um gene diferente foi batido para fora em cada um destes mutantes, assim que nós podíamos estudar os efeitos do composto em uma maneira altamente específica, gene pelo gene,” Oliveira disse.

As 6.000 tensões do fermento do mutante thawed, propagação em placas com os 96 poços pequenos, e foram tratadas com o DM-1. As tensões que não cresceram na presença do analog do curcumin foram rejeitadas, deixando um grupo inicial de 211 genes que foram afectados pelo tratamento.

O passo seguinte era filtrar os genes a fim identificar aqueles com homólogos no genoma humano desde que alguns puderam ser associados com as funções específicas ao fermento. Os pesquisadores vieram acima com uma segunda lista que contem 79 genes do candidato, agradecimentos ao auxílio das ferramentas da bioinformática e da experiência de Helder Nakaya, um outro pesquisador companheiro e igualmente um professor em FCF-USP.

“Nós começamos então a olhar repositórios públicos de dados genomic das pacientes que sofre de cancro, tais como O Atlas do Genoma do Cancro (TCGA) e a Coletânea da Expressão Genética (GEO), para compreender como estes genes falaram entre si,” Oliveira disse.

A análise mostrou a maioria a ser associados com os caminhos da sinalização da pilha essa progressão favorecida do tumor quando active. Os Exemplos incluíram os caminhos negociados pela quinase de proteína (MAP) mitogen-ativada e pelo receptor epidérmico do factor de crescimento (EGFR).

O passo seguinte era investigar que genes eram importantes para a progressão da melanoma especificamente. Isto envolveu usar a bioinformática para centrar-se sobre a análise de seqüências genomic dos pacientes da melanoma.

“Nós executamos um exercício da mineração de dados para encontrar genes com expressão alterada durante a progressão da melanoma,” Oliveira disse. “Nós identificamos sete genes que pareceram ser importantes, e quando nós olhamos as bases de dados públicas, nós poderíamos ver que a expressão destes genes estêve alterada certamente em muitos pacientes.”

Testa In vitro com pai non-chemoresistant as pilhas da melanoma que mostraram que o tratamento com DM-1 induziu a morte celular, principalmente porque aumentou a expressão de um gene conhecido como TOP-1. Quando este gene é activo, conduz aos erros da transcrição do ADN e daqui causa a instabilidade genomic nas pilhas.

Em pilhas chemoresistant da melanoma, a citotoxidade foi causada principalmente pela expressão aumentada do gene ADK, que é envolvido na produção energética para pilhas.

“Como o curcumin, que pode interagir com os alvos celulares múltiplos e modular caminhos múltiplos da sinalização, os actos DM-também em maneiras diferentes de promover a toxicidade no pai e em pilhas resistentes aos medicamentos da melanoma,” Oliveira disse.

Foco Novo

Num segundo o projecto pos-doctoral agora em andamento com apoio de FAPESP, Oliveira está investigando mais profundamente a participação na progressão da melanoma de TOP-1 e de um outro gene chamado ATP6V0B, um dos sete identificados no projecto precedente.

“Nós queremos encontrar como estes genes são expressados em um painel largo das melanoma - preliminares, metastáticas, com e sem a mutação no gene de BRAF, resistente aos medicamentos ou não-resistente - e para comparar estes resultados com sua expressão em melanocytes normais. O ponto é como estes genes participam na progressão do tumor e o que acontece em cada caso quando são inibidos,” disse.

Embora a melanoma seja o formulário o mais raro do cancro de pele (aproximadamente 4% dos casos), é indubitàvelmente a mais letal. Torna-se dos melanocytes, as pilhas que produzem a melanina. Além do que o crescimento rápido e o potencial tornar-se altamente invasor e metastático, este tipo de tumor torna-se freqüentemente resistente às drogas principais usadas para o tratamento.

“Hoje, a existência de subpopulações diferentes da pilha dentro do mesmo tumor é considerada o factor principal associado com a resistência ao tratamento,” Oliveira disse. “Por este motivo, a melhor aproximação é acreditada para consistir em uma combinação de diversas estratégias terapêuticas, assim que a descoberta de alvos novos é importante.”

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