Los investigadores Brasileños determinan los genes conectados a la progresión del melanoma

Cuando los investigadores en la Universidad de São Paulo (USP) en el Brasil trataron variedades de células humanas del melanoma con un similar compuesto sintetizado a la curcumina, uno de los pigmentos que dan a cúrcuma (longa de la Cúrcuma) su color anaranjado, determinaron genes con la expresión alterada en tumores potencialmente invasores y células malas resistentes a la quimioterapia.

Según los científicos, si otros estudios confirman la importancia de estos genes a la progresión de la enfermedad y al chemoresistance cada vez mayor, será posible explorar su uso futuro como biomarkers de ayudar a diagnosis e incluso durante las metas terapéuticas.

Resultados de la investigación, que es utilizada por el Asiento de Investigación de São Paulo - FAPESP, se han publicado en la Investigación Farmacológica del gorrón.

La “investigación Anterior de los colaboradores había mostrado ya que DM-1, una pasta análoga a la curcumina, tiene actividad antitumores en las dosis inferiores. Nosotros nos establecemos para entender qué genes modula esta substancia y porqué él es tóxico al melanoma pero no a las células normales,” dijimos a Érica Aparecida de Oliveira, escolar postdoctoral en la Escuela de USP de las Ciencias Farmacéuticas (FCF).

Como Oliveira explicó, hay centenares de papeles que atestiguan a las propiedades antioxidantes, anti-tumorales, antimicrobianas y antiinflamatorias de la curcumina en la literatura científica. Sin Embargo, la utilidad terapéutica de esta pasta en su formulario natural es limitada debido a la amortiguación pobre, al metabolization rápido, y a la insolubilidad del agua. Para resolver este problema, los científicos han desarrollado análogos sintetizados con modificaciones estructurales de menor importancia para hacer la molécula más estable en el organismo.

DM-1 (sodio 4 [5 (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) - 3-oxo-penta-1,4-dienyl] - 2-methoxy-phenolate) fue sintetizado hace algunos años por José Agustín Pablo Quincoces Suárez, profesor en la Universidad de Bandeirantes (UNIBAN).

Los “Experimentos con los animales conducto por los colaboradores mostraron que el tratamiento con DM-1 puede ascender una reducción en volumen del tumor. DM-1 también ha probado el tóxico a las células chemoresistant del melanoma,” Oliveira dijo.

Mecanismo de la acción

Para desembalar el mecanismo de DM-1 de la acción, Oliveira recurrió a una plataforma del toxicogenomics desarrollada por el grupo de investigación de profesor Gisele Monteiro, investigador compañero de FCF-USP en la investigación. Tal plataforma se comprende de una colección de 6.000 deformaciones congeladas de la levadura, todos los mutantes de la especie Saccharomyces Cerevisiae, ampliamente utilizados como el panadero y levadura de cervecero.

El “Este genoma de levadura tiene 6.000 genes, y un diverso gen se ha eliminado en cada uno de estos mutantes, así que podíamos estudiar los efectos de la pasta de una manera altamente específica, gen por el gen,” Oliveira dijo.

Las 6.000 deformaciones de la levadura del mutante fueron descongeladas, extensión en las placas con 96 pequeños receptores de papel, y tratadas con DM-1. Las deformaciones que no crecieron en presencia del análogo de la curcumina fueron desechadas, dejando un grupo inicial de 211 genes que fueron afectados por el tratamiento.

El paso de progresión siguiente era filtrar los genes para determinar ésos con los homólogos en el genoma humano puesto que algunos se pudieron asociar a las funciones específicas a la levadura. Los investigadores subieron con un segundo filete que contenía 79 genes del candidato, gracias al socorro de las herramientas de la bioinformática y de la experiencia de Helder Nakaya, otro investigador compañero y también a un profesor en FCF-USP.

“Entonces comenzamos a observar los depósitos públicos de datos genomic de enfermos de cáncer, tales como El Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) y las Ómnibus de la Expresión Génica (GEO), entender cómo estos genes hablaron el uno al otro,” Oliveira dijo.

El análisis mostró la mayoría que se asociarán a caminos de la transmisión de señales de la célula esa progresión favorecida del tumor cuando active. Los Ejemplos incluyeron los caminos mediados por la cinasa de proteína (MAP) mitógeno-activada y el receptor epidérmico del factor de incremento (EGFR).

El paso de progresión siguiente era investigar qué genes eran importantes para la progresión del melanoma específicamente. Esto exigida usando la bioinformática para centrarse en el análisis de series genomic de pacientes del melanoma.

“Realizamos un ejercicio de la minería de datos para encontrar genes con la expresión alterada durante la progresión del melanoma,” Oliveira dijo. “Determinamos siete genes que aparecían ser importantes, y cuando observábamos las bases de datos públicas, podríamos ver que la expresión de estos genes fue alterada de hecho en muchos pacientes.”

Las pruebas Ines vitro con las células non-chemoresistant del melanoma del padre mostraron que el tratamiento con DM-1 indujo muerte celular, principal porque aumentó la expresión de un gen conocido como TOP-1. Cuando este gen es activo, lleva a los desvíos de la transcripción de la DNA y por lo tanto causa inestabilidad genomic en células.

En células chemoresistant del melanoma, la citotoxicidad fue causada principal por la expresión creciente del gen ADK, que está implicado en la producción energética para las células.

“Como la curcumina, que puede obrar recíprocamente con las metas celulares múltiples y modular caminos múltiples de la transmisión de señales, los actos DM-también en maneras diferentes de ascender toxicidad en padre y células drogorresistentes del melanoma,” Oliveira dijo.

Nuevo enfoque

En un segundo proyecto postdoctoral ahora en curso con el soporte de FAPESP, Oliveira está investigando más profundamente la participación en la progresión del melanoma de TOP-1 y de otro gen llamado ATP6V0B, uno de los siete determinados en el proyecto anterior.

“Queremos descubrir cómo estos genes se expresan en un panel amplio de los melanomas - primarios, metastáticos, con y sin la mutación en el gen de BRAF, drogorresistente o no-resistente - y comparar estas conclusión con su expresión en melanocytes normales. La punta es cómo estos genes participan en la progresión del tumor y qué suceso en cada caso cuando se inhiben,” ella dijo.

Aunque el melanoma sea el formulario más raro del cáncer de piel (el aproximadamente 4% de casos), es indudablemente el más mortal. Se convierte de los melanocytes, las células que producen melanina. Además de incremento rápido y del potencial de llegar a ser altamente invasor y metastático, este tipo de tumor llega a ser con frecuencia resistente a las drogas principales usadas para el tratamiento.

“Hoy, la existencia de diversas subpoblaciones de la célula dentro del mismo tumor se considera el factor principal asociado a resistencia al tratamiento,” Oliveira dijo. “Por este motivo, la mejor aproximación se cree para consistir en una combinación de varias estrategias terapéuticas, así que el descubrimiento de nuevas metas es importante.”

Fuente: http://agencia.fapesp.br/genes_associated_with_progression_of_melanoma_are_identified/26811/

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