Brasilianska forskare identifierar gener som anknytas till melanomfortgången

Då forskare på Universitetar av São Paulo (USP) i Brasilien behandlade, fodrar människamelanomcellen med en syntetmaterialsammansättning som är liknande till curcumin, en av pigmentsna som ger turmeric (Curcumalonga) som dess apelsin färgar, identifierade de gener med förändrat uttryck i potentiellt invasive tumors och elakartade celler som var resistent till kemoterapi.

Enligt forskarna om mer ytterligare studier bekräftar betydelsen av dessa gener till sjukdomfortgången och den ökande chemoresistancen, ska den är möjligheten som undersöker deras framtida bruk, som biomarkers för att hjälpa diagnos och även som terapeutiskt uppsätta som mål.

Resultat av forskningen, som stöttas av det São Paulo ForskningFundamentet - FAPESP, har publicerats i den Pharmacological Forskningen för föra journal över.

”Hade Föregående forskning vid kollaboratörer redan visat att DM-1, en sammansättning som är motsvarande till curcumin, har anti-tumor aktivitet på låga doser. Oss uppsättning ut som förstår vilka gener denna vikt modulerar och därför den är giftlig till melanom men inte till det normalaceller,”, sade Érica Aparecida de Oliveira, en postdoctoral forskare på USP Skolar av Farmaceutiska Vetenskaper (FCF).

Som Oliveira förklarade, finns det hundratals legitimationshandlingar som intygar till anti-oxidanten, anti-tumoral, anti-mikrobiella och anti-upphetsas rekvisitan av curcumin i den vetenskapliga litteraturen. Emellertid bildar den terapeutiska usefulnessen av denna sammansättning i dess naturligt är begränsat vara skyldig till fattig absorbering, formetabolization och bevattnar insolubility. Att lösa detta problem har forskare framkallat syntetmaterialmotsvarigheter med strukturella ändringar för minderårig för att göra molekylen mer stabil i organismen.

DM-1 (natrium 4 [5 (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) - 3-oxo-penta-1,4-dienyl] - 2-methoxy-phenolate) synthesized några år sedan av José Agustín Pablo Quincoces Suárez, en professor på den Bandeirantes Universitetar (UNIBAN).

”Visade Experiment med djur som förades av kollaboratörer att behandling med DM-1 kan främja en förminskning i tumorvolym. DM-1 har också bevisat gift till chemoresistant melanomceller,”, sade Oliveira.

Mekanism av handlingen

Att packa upp DM--1mekanismen av handlingen tillgrep Oliveira till en toxicogenomicsplattform som framkallades av forskninggruppen av FCF--USPprofessorn Gisele Monteiro, en med- forskare på utredningen. Den Sådan plattformen bestås av av en samling av 6.000 som djupfryst jäst anstränger, alla mutants av arten Saccharomyces Cerevisiae som används brett som bagare och bryggare jäst.

”Denna jäst har genom 6.000 gener, och en olik gen har knackats ut i varje av dessa mutants, så vi var kompetent till den studien verkställer av sammansättningen i ett högt specifikt sätt, genen vid genen,”, sade Oliveira.

Jästen för 6.000 mutant anstränger töades, pläterar spridning på med 96 små brunnar, och behandlat med DM-1. Anstränger som inte växte i närvaroen av curcuminmotsvarigheten kasserades som lämnar en initial grupp av 211 gener, som påverkades av behandlingen.

De nästa kliver var att filtrera generna för att identifiera de med homologues i människagenom, sedan någon styrka är tillhörande med fungerar närmare detalj till jäst. Forskarna kom med en understödja listar upp att innehålla 79 kandidatgener, tack till bistå från bioinformatics bearbetar och från sakkunskapen av Helder Nakaya, en annan med- forskare och också en professor på FCF-USP.

”Började Vi därefter att se offentliga repositories av genomic data från cancertålmodig, liksom CancerGenomKartboken, (TCGA) och GenUttrycksOmnibusen (GEO), att förstå, hur dessa gener talade till varje annan,”, sade Oliveira.

Analysen visade mest för att vara tillhörande med cellsignalerandebanor den gynnade tumorfortgång när aktivet. Inklusive Exempel banorna som medlas av denaktiverade protein (MAP)kinasen och epidermal tillväxt, dela upp i faktorer receptoren (EGFR).

De nästa kliver var att utforska vilka gener var viktiga till fortgången av melanom specifikt. Medfört Detta genom att använda bioinformatics för att fokusera på analysen av genomic ordnar från melanomtålmodig.

”Utförde Vi bryta för data övar för att finna gener med förändrat uttryck under melanomfortgång,”, sade Oliveira. ”Identifierade Vi sju gener som verkade att vara viktiga, och, då vi såg de offentliga databaserna, kunde vi se att uttryckt av dessa gener förändrades sannerligen i många tålmodig.”,

Testar In vitro med den non-chemoresistant föräldern, melanom somceller visade, att behandling med DM-1 framkallade celldöd, främst, därför att den ökade uttryck av en gen som var bekant som TOP-1. När denna gen är aktivet, leder orsakar den till DNA-transkriptionfel och hence genomic ostadighet i celler.

I chemoresistant melanomceller orsakades cytotoxicity främst av det ökande uttryckt av genen ADK, som är involverad i energiproduktionen för celler.

”Uppsätta som mål modulerar Lik curcumin, som kan påverka varandra med den cell- multipeln, och multipelsignalerandebanor, agerar DM-också i olik väg att främja toxicitet i både förälder, och drog-resistent melanomceller,”, sade Oliveira.

Nytt fokusera

I en postdoctoral understödja projektera nu pågående med FAPESPS service, utforskar Oliveira djupare deltagande i melanomfortgång av TOP-1, och av en annan gen som kallas ATP6V0B, projekterar en av sjuna som identifieras i det föregående.

”Önskar Vi att finna ut hur dessa gener uttrycks i en bred panel av melanomer - som är primära som är metastatic, med och utan mutation i BRAF-genen, drog-resistent eller non-resistent - och att jämföra dessa rön med deras uttryck i det normalamelanocytes. Peka är hur dessa gener deltar i tumorfortgång och vad händer i varje fall, när de förhindras,” hon sade.

Bilda av flår cancer (ungefärligt 4% av fall) Även Om melanom är det mest sällsynt, det är otvivelaktigt det dödligast. Den framkallar från melanocytes, cellerna den jordbruksproduktermelanin. Förutom fortillväxt och det potentiellt som blir högt invasive och metastatic, blir denna typ av tumoren vanligt, resistent till de huvudsakliga drogerna som används för behandling.

”I Dag, är existensen av olika cellsubpopulations inom den samma tumoren ansedd det huvudsakligt dela upp i faktorer tillhörande med motstånd till behandling,”, sade Oliveira. ”För detta resonera, att närma sig det bäst tros för att bestå av en kombination av flera terapeutiska strategier, så upptäckten av nytt uppsätta som mål är viktig.”,

Källa: http://agencia.fapesp.br/genes_associated_with_progression_of_melanoma_are_identified/26811/

Advertisement