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A terapia de célula T do CARRO mostra remissões duradouros em pacientes do linfoma non-Hodgkin

Em um par de ensaios clínicos que esticam de Philadelphfia ao Tóquio, a terapia de célula T Kymriah (CAR) do receptor quiméricoe do antígeno (conhecido anteriormente como CTL019) demonstrou remissões duradouros em pacientes do linfoma (NHL) non-Hodgkin. Os resultados de uma experimentação global, multisite serão apresentados hoje na 59th sociedade americana da reunião anual e da exposição da hematologia em Atlanta (#577 abstrato). Os resultados do único-local estudam, com a continuação que estende após dois anos, serão publicados hoje em New England Journal da medicina. Ambos os estudos foram conduzidos por Stephen J. Schuster, DM, do centro do cancro de Abramson e da Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia.

Na experimentação global, multicentrada, Novartis-patrocinada conhecida como JULIET, 38 por cento dos pacientes com tido uma recaída/refractário difundem o grande linfoma da B-pilha (DLBCL), o formulário o mais comum do NHL, que recebeu o tratamento de investigação teve uma resposta parcial ou completa em três meses. Aproximadamente 73 por cento dos pacientes que responderam permaneceram cancro-livres em seis meses. A experimentação incluiu 27 locais em 10 países através de America do Norte, de Europa, de Austrália, e de Ásia. No total, 81 pacientes foram infundidos com as pilhas de T do CARRO e avaliados para uma resposta. Em três meses, 26 pacientes (32 por cento) conseguiram uma resposta completa, quando cinco (6 por cento) conseguiram uma resposta parcial. Os resultados serão apresentados hoje como parte do programa da imprensa da reunião da CINZA.

A equipa de investigação diz os resultados actualizados de um estudo mais adiantado, dos pacientes tratados no centro do cancro do Abramson de Penn, fornece a evidência adicional que as respostas à terapia nova podem ser altamente duráveis - um marco miliário importante na luta contra um tipo de cancro que é diagnosticado em 56.000 pacientes pelo ano nos Estados Unidos. New England Journal da medicina publicou estes dados hoje. Entre 28 pacientes que receberam a terapia na experimentação piloto do único-local depois que seus cancros tinham voltado depois dos tratamentos padrão, 43 por cento de pacientes de DLBCL conseguiram a remissão completa, como fizeram 71 por cento dos pacientes com linfoma folicular, o segundo - a maioria de formulário comum da doença. Todos os pacientes que estavam na remissão em seis meses estão ainda na remissão, após uma continuação mediana de 28,6 meses.

“Tomado junto, nossos dados de ambas as experimentações mostram que a maioria de pacientes que estão na remissão em três meses ficam na remissão,” disseram Schuster, que é o professor de Robert e de Margarita Louis-Dreyfus na leucemia Lymphocytic crônica e no cuidado e na pesquisa clínicos do linfoma na Faculdade de Medicina de Perelman e no director do programa do linfoma no centro do cancro de Abramson.

Carl junho, DM, Richard W. Vago professor na imunoterapia, director do centro para imunoterapias celulares, e director do instituto de Parker para a imunoterapia do cancro em Penn, é o autor superior no estudo do único-local.

Dois terços de caixas de DLBCL são tratadas com sucesso com a quimioterapia da linha da frente. Quando isso falha, uma quimioterapia da alto-dose combinada com uma transplantação autóloga da célula estaminal pode potencial conduzir à sobrevivência sã a longo prazo. Mas somente a metade destes tidos uma recaída/pacientes refractários é candidatos para esta aproximação, e para aquelas que são, a taxa de sobrevivência evento-livre de três anos prevista é apenas 20 por cento na era actual da linha da frente immunochemotherapy. O linfoma folicular pode geralmente ser tratado com a quimioterapia da linha da frente, embora 20 por cento dos pacientes tenham uma recaída dentro de dois anos. Estes pacientes têm uma taxa de sobrevivência total de cinco anos de apenas 50 por cento usando actualmente terapias disponíveis.

“Aproximadamente um terço dos pacientes que falham todas as terapias actuais, mesmo transplantação, poderia agora ter um formulário da terapia que pudesse lhes oferecer remissões duráveis,” Schuster disse. “Esta terapia tem o potencial salvar vidas se aprovado pelo FDA para esta indicação.”

Kymriah™ foi aprovado pelos E.U. Food and Drug Administration em agosto de 2017 para o tratamento dos pacientes até 25 anos de idade com leucemia lymphoblastic aguda (ALL) que é refractária ou no segunda ou tem uma recaída mais tarde. Penn e Novartis formaram uma colaboração global da investigação e desenvolvimento em 2012, o resultado de que era a primeira terapia baseada em transferência do gene aprovada pelo FDA. Os resultados de JULIET serviram como a base para uma aplicação recente submetida por Novartis ao FDA para a aprovação de CTL019 para o tratamento de pacientes adultos com os DLBCL tidos uma recaída ou refractários que são inelegíveis para ou têm uma recaída depois que transplantação autóloga da célula estaminal (ASCT). Novartis igualmente está procurando a aprovação da agência de medicinas européias (EMA) para CTL019 em pacientes adultos pediatras e novos com B-pilha tida uma recaída ou refractária TODOS e os pacientes adultos com os DLBCL tidos uma recaída ou refractários que são inelegíveis para ASCT.

O tratamento altera pilhas de T imunes dos pacientes próprias, que são recolhidas e reprogrammed para procurar e destruir potencial as células cancerosas dos pacientes. Após a infusão de novo nos corpos dos pacientes, estes pilhas recentemente construídas do “caçador” multiplicam e atacam, as pilhas de escolha de objectivos que expressam uma proteína chamada CD19. Os testes revelam que o exército de pilhas do caçador pode vir mais de 10.000 pilhas novas para pacientes projetados de cada únicos pilha recebem, produzindo a remissão alta avaliam. Podem igualmente sobreviver no corpo por anos. CTL019 usa o domínio 4-1BB costimulatory em seu receptor quiméricoe do antígeno para aumentar a expansão e a persistência celulares.

a síndrome da Cytokine-liberação (CRS), uma toxicidade associada com a terapia do CARRO T que inclui vários graus gripe-como de sintomas, com febres altas, náusea, e dor de músculo, e pode exigir o cuidado do ICU-nível, foi relatada em 58 por cento dos pacientes no estudo do multi-local. Quinze daqueles pacientes (26 por cento) exigiram o tratamento com tocilizumab, que é a terapia padrão para a toxicidade. Todos aqueles pacientes recuperaram de seu CRS. Outras toxicidades incluíram as infecções (34 por cento dos pacientes), os cytopenias ou baixa contagem de sangue (36 por cento), eventos neurológicos (21 por cento), neutropenia febril (13 por cento), e uma anomalia metabólica chamada síndrome do lysis do tumor (um por cento). Todas as toxicidades resolvidas no seus próprias ou com tratamento, e lá não eram nenhuma morte tratamento-relacionada.

Na experimentação do único-local, o CRS foi relatado em cinco pacientes. Somente um daqueles pacientes exigiu o tratamento com tocilizumab. Que o paciente recuperou e conseguiu uma resposta completa. Onze pacientes relataram os sintomas neurológicos provisórios, incluindo o delírio. Dez dos 11 casos eram auto-limitados e resolved sem cuidado de ICU. O 11o caso resolvido após o tratamento.

Ambos os estudos foram apoiados por Novartis. A experimentação do único-local foi apoiada igualmente por concessões dos institutos da saúde nacionais (1R01CA165206), assim como através do apoio filantrópico para o programa do linfoma no centro do cancro de Abramson da Universidade da Pensilvânia de James e Frances Maguire e o fundo de pesquisa do linfoma de Frances Maguire, a Margarita Louis-Dreyfus, e o Sharyn Berman e os fundos da família de Richard Berman para CLL e linfomas.

O centro do cancro de Abramson está apresentando a múltiplo outros estudos do CARRO T na reunião da CINZA que olham além de CTL019, incluindo:

  • Usando CART-BCMA, um tipo especificamente projetado de t cell do CARRO, para visar o mieloma múltiplo. Conduzido por Adam D. Cohen, DM, um professor adjunto da oncologia da hematologia em Penn e director da imunoterapia do mieloma no centro do cancro do Abramson de Penn, pacientes foram dados uma única dose da quimioterapia antes da infusão de CART-BCMA temporariamente claramente para fora aos glóbulos brancos normais e ajudam as pilhas de T do CARRO a expandir. Dois níveis de dose de pilhas de CART-BCMA foram explorados em uma população de pacientes pesado-pretreated. Estes pacientes tiveram um número médio de sete linhas prévias de terapia. O grupo mais baixo da dosagem teve cinco pacientes, dois de quem (40 por cento) conseguiu pelo menos uma resposta menor ao tratamento (definido como 25 por cento ou a maior redução em níveis da proteína do mieloma). O grupo mais alto da dosagem teve dez pacientes, e oito daqueles (80 por cento) tiveram uma resposta menor ou melhoram-na, incluindo uma resposta completa. A experimentação é em curso, com os pacientes adicionais que estão sendo tratados no grupo de uma dose mais alta. (#505 abstrato)
  • Pilhas de T do CARRO da fabricação anti-CD22 para a leucemia lymphoblastic aguda da B-pilha. O estudo mostrou que as mudanças menores na estrutura básica de pilhas de T do CARRO podem fazer diferenças principais nos pacientes. Os pesquisadores, conduzidos pela brânquia de Sarre, DM, PhD, um professor adjunto da oncologia da hematologia em Penn, demonstraram a capacidade para fabricar um t cell mais eficaz do CARRO dirigido contra CD22 nos ratos. (#807 abstrato)
  • Usando um tipo diferente do t cell para tratar o mieloma. O tratamento utilizou as pilhas dirigidas no antígeno NY-ESO-1 do cancro (T-pilhas da LANÇA NY-ESO-1) para tratar 25 pacientes. Os pesquisadores, incluindo Edward A. Stadtmauer, DM, os co-dirigente do programa hematológico das malignidades no CRNA, encontraram a promessa das mostras do tratamento e são seguros quando usados no ajuste da transplantação autóloga da célula estaminal. (#845 abstrato)