Les Chercheurs recensent le mécanisme qui règle des événements de signalisation menant à la métastase de cancer

Comprenant comment les cellules cancéreuses peuvent métastaser -- migrez de la tumeur primaire aux sites éloignés dans le fuselage -- et les traitements se développants pour empêcher ce procédé sont le centre de beaucoup de laboratoires dans le pays. Les Chercheurs à l'Université de la Caroline du Sud Médicale (MUSC) ont recensé un mécanisme qui règle des événements de signalisation menant à la migration des cellules et à la métastase. Dans la question du 24 octobre 2017 de la Signalisation de la Science, ils ont prouvé que les cils primaires agissent en tant que point focal pour transmettre des signes d'accroissement. En Outre, ils ont recensé une substance particulière de céramide (produite par synthase 4 [CerS4] de céramide) qui perturbe la capacité des cellules de former ce point focal.

« Nous pensons que ceci pourrait être une voie que les cellules cancéreuses migrent réellement d'une place à l'autre pour induire la métastase, » indique Besim Ogretmen, Ph.D., auteur supérieur pour cette étude, directeur du Programme De développement de Thérapeutique de Cancer au Centre de Lutte contre le Cancer de Hollings et professeur des Biochimies et de la Biologie Moléculaire à MUSC.

Les études de laboratoire d'Ogretmen le céramide de lipide de signalisation et son rôle dans beaucoup de voies biologiques, y compris la biologie de cancer. Des Céramides sont effectués en cellules par une famille de six enzymes de synthase de céramide. Pour recenser comment ces différentes enzymes fonctionnent, le laboratoire d'Ogretmen a produit des souris qui ont manqué de chacune de ces enzymes. Intéressant, les souris manquant de CerS4 ont eu l'alopécie, une condition en laquelle des cheveux sont détruits d'une partie ou de toutes les parties du fuselage.

Comment l'alopécie associe-t-elle au cancer ? Elle s'avère que les keratinocytes, ou les cellules de la peau, migrent par la peau externe pour mettre à jour des follicules pileux. Faute de CerS4, les keratinocytes sont hyperactifs et migrent trop, perturbant de ce fait le cycle de cheveux. Ogretmen raison pour laquelle, bien que ce phénotype ait été imprévu, le transfert accru vu dans ces keratinocytes peut également se produire en cellules cancéreuses.

« Quelques phénotypes inattendus dans des modèles animaux peuvent réellement mener à quelque chose très importante dans la biologie de cancer que nous n'avons pas prévu. Dans ce cas, l'alopécie nous a indiqué que quelque chose au sujet de la métastase de cancer et comment cela peut être réglé, » dit Ogretmen.

Les découvertes récentes du laboratoire d'Ogretmen ont en effet affiché cette migration des cellules affectée par céramide, qui est bien controlée. Quand le bêta de facteur de croissance transformant de cytokine (TGF-bêta) est senti par le récepteur de TGF-bêta, le récepteur se concentre dans les cils primaires des cellules. La cellule change alors les protéines qu'il effectue pour permettre à la cellule de migrer. Le Céramide produit par CerS4 grippe à Smad7, une protéine cellulaire qui peut gripper le récepteur de TGF-bêta. Le grippement du céramide à Smad7 empêche le récepteur de TGF-bêta de se concentrer dans les cils. Éventuel, le céramide empêche la cellule de rendre les protéines nécessaires pour le transfert.

Après avoir recensé une voie de signalisation en cellules, les chercheurs ensuite ont voulu déterminer si cette voie était importante dans les malades du cancer. Le laboratoire d'Ogretmen examiné précédemment a enregistré des ensembles de données de puce ADN de plusieurs tissus tumoraux humains (cancer épidermoïde métastatique de tête et de collet, mélanome, et cancer à cellules rénales) et a prouvé que, dans ces échantillons, seulement les niveaux de CerS4 ont été sensiblement diminués. En Outre, utilisant les modèles précliniques, ils ont prouvé que les cellules tumorales que l'expression CerS4 perdue a eu une incidence accrue de métastase aux organes éloignés. Cette métastase accrue pourrait être atténuée quand la cellule a effectué plus de Smad7, qui a empêché le récepteur de TGF-bêta.

Depuis de nombreuses années, on l'a pensé que la largeur des synthases de céramide actuelles en cellules a représenté des fonctionnements redondants pour cette famille des enzymes. Cet état suggère que cette idée ait besoin reframing, puisque seulement le céramide produit de CerS4 règle le transfert qui est assisté par le récepteur de TGF-bêta.

De Futures études sont visées développant un meilleur modèle pour étudier le développement de tumeur et la métastase dans le cadre de CerS4. Il y a une tension de souris qui développe des tumeurs mammaires primaires, mais ces tumeurs ne forment pas des métastases. En diminuant l'expression de CerS4 chez ces souris, le laboratoire d'Ogretmen espère définir mieux la voie dont CerS4 règle la migration des cellules et la métastase. En Outre, ces souris fourniraient un excellent modèle aux traitements nouveaux de test visés évitant la métastase.

Cependant, il y a plusieurs limitations à cet élan. La Désignation D'objectifs du récepteur de TGF-bêta a pu exercer des effets adverses sur d'autres tissus du fuselage. Supplémentaire, le syndrome de Bardet-Biedl est une maladie métabolique dans laquelle le trafic des protéines dans le cil est bloqué. Par Conséquent, la désignation d'objectifs de la formation du cil a pu prouver problématique. Ensemble, il est critique en traitant la métastase cette le traitement soit aussi précis que possible.

« Malheureusement, la plupart des médicaments contre le cancer ont des objectifs mais ces objectifs pourraient être toxiques quand vous les empêchez dans d'autres parties du fuselage. C'est pourquoi Je pense qu'il est si importante essayer les études mécanistes de viser seulement la signalisation de récepteur de TGF-bêta dans les cils primaires mais pas dans d'autres parties du fuselage, » indique Ogretmen.

Source : http://www.musc.edu