I Ricercatori identificano il meccanismo che regolamenta gli eventi di segnalazione che piombo alla metastasi del cancro

Capendo come le cellule tumorali possono riprodurrsi per metastasi -- migri dal tumore primario ai siti distanti nell'organismo -- e le terapie di sviluppo per inibire questo trattamento sono il fuoco di molti laboratori intorno al paese. I Ricercatori all'Università di Carolina del Sud Medica (MUSC) hanno identificato un meccanismo che regolamenta gli eventi di segnalazione che piombo alla migrazione ed alla metastasi delle cellule. Nell'emissione del 24 ottobre 2017 della Segnalazione di Scienza, hanno indicato che le ciglia primarie fungono da punto focale per trasmettere i segnali della crescita. Ancora, hanno identificato le specie specifiche di un cerammide (prodotte dalla sintasi 4 [CerS4] del cerammide) che interrompe la capacità delle celle di formare questo punto focale.

“Pensiamo che questo potrebbe essere un modo le cellule tumorali realmente migrano da un posto ad un altro per indurre la metastasi,„ dice Besim Ogretmen, il Ph.D., l'autore senior per questo studio, Direttore del Programma Inerente Allo Sviluppo di Terapeutica del Cancro al Centro del Cancro di Hollings ed al professor della Biochimica e della Biologia Molecolare a MUSC.

Le ricerche di laboratorio di Ogretmen il cerammide che del lipido di segnalazione ed il suo ruolo in molte vie biologiche, compreso biologia del cancro. I Cerammidi sono fatti in celle da una famiglia di sei enzimi della sintasi del cerammide. Per identificare come questi enzimi differenti funzionano, il laboratorio di Ogretmen ha generato i mouse che mancavano di ciascuno di questi enzimi. Interessante, i mouse che mancano di CerS4 hanno avuti alopecia, una circostanza in cui i capelli sono persi alcuno o da tutte le parti del corpo.

Come la perdita di capelli si riferisce a cancro? Risulta che i keratinocytes, o le cellule epiteliali, migrano attraverso l'interfaccia esterna per mantenere i follicoli piliferi. In assenza di CerS4, i keratinocytes sono iperattivi e migrano troppo, quindi interrompendo il ciclo dei capelli. Ogretmen ragione per cui, sebbene questo fenotipo fosse imprevisto, la migrazione aumentata veduta in questi keratinocytes può anche accadere in cellule tumorali.

“Alcuni fenotipi inattesi nei modelli animali possono realmente piombo a qualcosa molto importante nella biologia del cancro che non abbiamo preveduto. In questo caso, la perdita di capelli ci ha detto che qualcosa circa la metastasi del cancro e come quella può essere regolamentata,„ dice Ogretmen.

I risultati recenti dal laboratorio di Ogretmen effettivamente hanno mostrato quella migrazione influenzata cerammide delle cellule, che è ben controllata. Quando il fattore di crescita di trasformazione di citochina beta (TGF-beta) è percepito dal TGF-beta ricevitore, il ricevitore si concentra all'interno delle ciglia primarie delle celle. La cella poi cambia le proteine fa per permettere che la cella migri. Il Cerammide prodotto da CerS4 lega che a Smad7, una proteina cellulare che può legare il TGF-beta ricevitore. L'associazione del cerammide a Smad7 impedisce il TGF-beta ricevitore la concentrazione nelle ciglia. Infine, il cerammide impedisce alla cella di rendere le proteine necessarie per migrazione.

Identificando una via di segnalazione in celle, i ricercatori dopo hanno voluto determinare se questa via fosse importante in malati di cancro. Il laboratorio di Ogretmen schermato precedentemente ha riferito gli insiemi di dati di microarray di parecchi tessuti umani del tumore (carcinoma spinocellulare metastatico del collo e della testa, melanoma e cancro del rene) ed ha indicato che, in questi campioni, solo i livelli di CerS4 sono stati diminuiti significativamente. Ancora, facendo uso dei modelli preclinici, hanno indicato che celle del tumore che l'espressione persa CerS4 ha avuta un'incidenza aumentata della metastasi agli organi distanti. Questa metastasi aumentata potrebbe attenuarsi quando la cella ha fatto più Smad7, che ha inibito il TGF-beta ricevitore.

Per molti anni, è stato pensato che la larghezza delle sintasi del cerammide presenti in celle rappresentasse le funzioni ridondanti per questa famiglia degli enzimi. Questo rapporto suggerisce che questa idea debba reframing, poiché soltanto il cerammide generato da CerS4 regolamenta la migrazione che è mediata dal TGF-beta ricevitore.

Gli studi Futuri sono puntati su che sviluppano un migliore modello per studiare lo sviluppo del tumore e la metastasi nel contesto di CerS4. C'è una razza del mouse che sviluppa i tumori mammari primari, ma quei tumori non formano le metastasi. Facendo diminuire l'espressione di CerS4 in questi mouse, il laboratorio di Ogretmen spera di definire meglio il modo in cui CerS4 regolamenta la migrazione e la metastasi delle cellule. Ancora, questi mouse fornirebbero un modello eccellente alle terapie innovarici della prova puntate su impedendo la metastasi.

Tuttavia, ci sono parecchie limitazioni a questo approccio. L'Ottimizzazione del ricevitore TGF-beta ha potuto avere effetti nocivi su altri tessuti dell'organismo. Ulteriormente, la sindrome di Bardet-Biedl è una malattia metabolica in cui il traffico delle proteine all'interno del ciglio è bloccato. Di Conseguenza, mirare alla formazione del ciglio ha potuto provare problematico. Insieme, è critico quando tratta la metastasi quella la terapia è il più specifico possibile.

“Purtroppo, la maggior parte delle droghe di cancro hanno obiettivi ma quegli obiettivi potrebbero essere tossici quando li inibite in altre parti del corpo. Ecco perché penso che gli studi meccanicistici siano così importanti da provare a mirare soltanto alla TGF-beta segnalazione del ricevitore nelle ciglia primarie ma non in altre parti del corpo,„ dice Ogretmen.

Sorgente: http://www.musc.edu