Os Pesquisadores identificam o mecanismo que regula os eventos da sinalização que conduzem à metástase do cancro

Compreendendo como as células cancerosas podem se reproduzir por metástese -- migre do tumor preliminar aos locais distantes no corpo -- e as terapias tornando-se para inibir este processo são o foco de muitos laboratórios em torno do país. Os Pesquisadores na Universidade de South Carolina Médica (MUSC) identificaram um mecanismo que regula os eventos da sinalização que conduzem à migração e à metástase da pilha. Na introdução do 24 de outubro de 2017 da Sinalização da Ciência, mostraram que as pestanas preliminares actuam como um ponto de foco para transmitir sinais do crescimento. Além Disso, identificaram uma espécie específica do ceramide (produzida pela sintase 4 do ceramide [CerS4]) que interrompesse a capacidade das pilhas para formar este ponto de foco.

“Nós pensamos que esta poderia ser uma maneira que as células cancerosas migram realmente de um lugar a outro para induzir a metástase,” diz Besim Ogretmen, Ph.D., autor superior para este estudo, director do Programa Desenvolvente da Terapêutica do Cancro no Centro do Cancro de Hollings e no professor da Bioquímica e da Biologia Molecular em MUSC.

Os estudos de laboratório de Ogretmen o ceramide do lipido da sinalização e seu papel em muitos caminhos biológicos, incluindo a biologia do cancro. Os Ceramides são feitos nas pilhas por uma família de seis enzimas da sintase do ceramide. Para identificar como estas enzimas diferentes funcionam, o laboratório de Ogretmen gerou os ratos que faltaram cada um destas enzimas. Interessante, os ratos que faltam CerS4 tiveram a calvície, uma circunstância em que o cabelo é perdido de algum ou de todas as partes do corpo.

Como a queda de cabelo se relaciona ao cancro? Despeja que os keratinocytes, ou as células epiteliais, migram através da pele exterior para manter os folículo de cabelo. Na ausência de CerS4, os keratinocytes são hiperativos e migram demasiado, desse modo interrompendo o ciclo do cabelo. Ogretmen raciocinou que, embora este fenótipo fosse não-antecipado, a migração aumentada considerada nestes keratinocytes pode igualmente ocorrer nas células cancerosas.

“Alguns fenótipos inesperados nos modelos animais podem realmente conduzir a algo muito importante na biologia do cancro que nós não esperamos. Neste caso, a queda de cabelo disse-nos que algo sobre a metástase do cancro e como aquela pode ser regulada,” diz Ogretmen.

Os resultados recentes do laboratório de Ogretmen mostraram certamente essa migração afetada ceramide da pilha, que é controlada firmemente. Quando o factor de crescimento de transformação do cytokine beta (TGF-beta) é detectado pelo TGF-beta receptor, o receptor concentra-se dentro das pestanas preliminares das pilhas. A pilha muda então as proteínas que faz para permitir que a pilha migre. O Ceramide produzido por CerS4 liga a Smad7, uma proteína celular que possa ligar o TGF-beta receptor. O emperramento do ceramide a Smad7 impede que o TGF-beta receptor se concentre nas pestanas. Finalmente, o ceramide impede que a pilha faça as proteínas necessárias para a migração.

Identificando um caminho da sinalização nas pilhas, os pesquisadores em seguida quiseram determinar se este caminho era importante nas pacientes que sofre de cancro. O laboratório de Ogretmen selecionado previamente relatou séries de dados do microarray de diversos tecidos humanos do tumor (carcinoma de pilha squamous metastática da cabeça e do pescoço, melanoma, e carcinoma renal da pilha) e mostrou que, nestas amostras, simplesmente os níveis de CerS4 foram diminuídos significativamente. Além Disso, usando modelos pré-clínicos, mostraram que as pilhas do tumor que a expressão CerS4 perdida teve uma incidência aumentada da metástase aos órgãos distantes. Esta metástase aumentada poderia ser abrandada quando a pilha fez mais Smad7, que inibiu o TGF-beta receptor.

Por muitos anos, pensou-se que a largura das sintases do ceramide actuais nas pilhas representou funções redundantes para esta família das enzimas. Este relatório sugere que esta ideia precise de reframing, desde que somente o ceramide gerado de CerS4 regula a migração que é negociada pelo TGF-beta receptor.

Os estudos Futuros são visados que desenvolvem um modelo melhor para estudar a revelação e a metástase do tumor no contexto de CerS4. Há uma tensão do rato que desenvolva tumores mamários preliminares, mas aqueles tumores não formam metástases. Diminuindo a expressão de CerS4 nestes ratos, o laboratório de Ogretmen espera definir melhor a maneira em que CerS4 regula a migração e a metástase da pilha. Além Disso, estes ratos forneceriam um modelo excelente às terapias novas do teste visadas impedindo a metástase.

Contudo, há diversas limitações a esta aproximação. Visar o TGF-beta receptor podia ter efeitos prejudiciais em outros tecidos do corpo. Adicionalmente, a síndrome de Bardet-Biedl é uma doença metabólica em que o tráfico das proteínas dentro da pestana é obstruído. Conseqüentemente, visar a formação da pestana podia provar problemático. Junto, é crítico ao tratar a metástase essa a terapia seja o mais específico possível.

“Infelizmente, a maioria de drogas de cancro têm alvos mas aqueles alvos puderam ser tóxicos quando você os inibe em outras partes do corpo. É por isso Eu penso que os estudos mecanicistas são tão importantes de tentar visar somente a TGF-beta sinalização do receptor nas pestanas preliminares mas não em outras partes do corpo,” diz Ogretmen.

Source: http://www.musc.edu