Los Investigadores determinan el mecanismo que regula las acciones de la transmisión de señales que llevan a la metástasis del cáncer

Entendiendo cómo las células cancerosas pueden extenderse por metástasis -- emigre del tumor primario a los sitios distantes en el cuerpo -- y las terapias que se convierten para inhibir este proceso son el enfoque de muchos laboratorios alrededor del país. Los Investigadores en la Universidad de Carolina del Sur Médica (MUSC) han determinado un mecanismo que regula las acciones de la transmisión de señales que llevan a la migración y a la metástasis de la célula. En la aplicación del 24 de octubre de 2017 la Transmisión De Señales de la Ciencia, mostraron que los cilios primarios actúan como punto focal para transmitir señales del incremento. Además, determinaron una especie específica de la ceramida (producida por el synthase 4 [CerS4] de la ceramida) que rompe la capacidad de células de formar este punto focal.

“Pensamos que ésta podría ser una manera que las células cancerosas emigran real a partir de un lugar a otro para inducir la metástasis,” dice Besim Ogretmen, Ph.D., autor mayor para este estudio, director del Programa De Desarrollo de la Terapéutica del Cáncer en el Centro del Cáncer de Hollings y el profesor de la Bioquímica y de la Biología Molecular en MUSC.

Los estudios de laboratorio de Ogretmen la ceramida del lípido de la transmisión de señales y su papel en muchos caminos biológicos, incluyendo biología del cáncer. Las Ceramidas son hechas en células por una familia de seis enzimas del synthase de la ceramida. Para determinar cómo funcionan estas diversas enzimas, el laboratorio de Ogretmen generó los ratones que faltaron cada uno de estas enzimas. Interesante, los ratones que faltaban CerS4 tenían alopecia, una condición en la cual el pelo se pierde de algo o de todas las partes del cuerpo.

¿Cómo la baja de pelo se relaciona con el cáncer? Resulta que los keratinocytes, o las células epiteliales, emigran a través de la piel exterior para mantener los folículos de pelo. En ausencia de CerS4, los keratinocytes son hiperactivos y emigran demasiado, de tal modo rompiendo el ciclo del pelo. Ogretmen razonó que, aunque este fenotipo fuera inesperado, la migración creciente considerada en estos keratinocytes puede también ocurrir en células cancerosas.

“Algunos fenotipos inesperados en los modelos animales pueden llevar real algo muy importante en biología del cáncer que no preveímos. En este caso, la baja de pelo nos informó que algo sobre metástasis del cáncer y cómo eso puede ser regulada,” dice Ogretmen.

Las conclusión recientes del laboratorio de Ogretmen mostraron de hecho esa migración afectada ceramida de la célula, que está rigurosamente controlada. Cuando el factor de incremento de transformación del cytokine beta (TGF-beta) es detectado por el receptor TGF-beta, el receptor concentra dentro de los cilios primarios de células. La célula entonces cambia las proteínas que hace para permitir que la célula emigre. La Ceramida producida por CerS4 ata a Smad7, una proteína celular que pueda atar el receptor TGF-beta. El atascamiento de la ceramida a Smad7 evita que el receptor TGF-beta concentre en los cilios. Final, la ceramida evita que la célula haga las proteínas necesarias para la migración.

Determinando un camino de la transmisión de señales en células, los investigadores después quisieron determinar si este camino era importante en enfermos de cáncer. El laboratorio de Ogretmen revisado previamente señaló los conjuntos de datos del microarray de varios tejidos humanos del tumor (carcinoma de células escamosas metastático de la carga y del cuello, melanoma, y carcinoma renal de la célula) y mostró que, en estas muestras, sólo los niveles de CerS4 fueron disminuidos importante. Además, usando modelos preclínicos, mostraron que las células del tumor que la expresión perdida CerS4 tenía una incidencia creciente de la metástasis a los órganos distantes. Esta metástasis creciente podría ser atenuada cuando la célula hizo más Smad7, que inhibió el receptor TGF-beta.

Durante muchos años, fue pensado que la anchura de los synthases de la ceramida presentes en células representó las funciones redundantes para esta familia de enzimas. Este parte sugiere que esta idea necesite reframing, puesto que solamente la ceramida generada de CerS4 regula la migración que es mediada por el receptor TGF-beta.

Los estudios Futuros se dirigen que desarrollan un mejor modelo para estudiar el revelado del tumor y la metástasis en el contexto de CerS4. Hay una deformación del ratón que desarrolla tumores mamarios primarios, pero esos tumores no forman metástasis. Disminuyendo la expresión de CerS4 en estos ratones, el laboratorio de Ogretmen espera definir mejor la manera de la cual CerS4 regula la migración y la metástasis de la célula. Además, estos ratones proporcionarían a un modelo excelente a las terapias nuevas de la prueba dirigidas previniendo la metástasis.

Sin Embargo, hay varias limitaciones a esta aproximación. El Alcance del receptor TGF-beta podía tener efectos perjudiciales sobre otros tejidos del cuerpo. Además, el síndrome de Bardet-Biedl es una enfermedad metabólica en la cual el tráfico de proteínas dentro del cilio se ciega. Por Lo Tanto, el alcance de la formación del cilio podía probar problemático. Junto, es crítico al tratar la metástasis esa la terapia sea tan específico como sea posible.

“Lamentablemente, la mayoría de los medicamentos para el cáncer tienen metas pero esas metas pudieron ser tóxicas cuando usted las inhibe en otras partes del cuerpo. Por eso pienso que los estudios mecánicos son tan importantes intentar apuntar solamente la transmisión de señales TGF-beta del receptor en los cilios primarios pero no en otras partes del cuerpo,” dice Ogretmen.

Fuente: http://www.musc.edu