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I ricercatori giapponesi usano le cellule staminali pluripotent per riprodurre le strutture più di ordine alto del rene

Nel rene embrionale, tre tipi di celle del precursore, le celle del progenitore del nephron, germogli ureteric e celle interstiziali del progenitore, interagiscono per formare le strutture tridimensionali del rene. I metodi per indurre le strutture del nephron via le celle del progenitore del nephron dalle cellule staminali pluripotent del mouse (PSCs) già sono stati stabiliti. Tuttavia, poiché altre celle del progenitore non erano incluse, le strutture “più di ordine alto„ del rene (lo stato in cui ha differenziato le strutture del nephron organicamente sono connessi l'un l'altro dal tubo collettore di ramificazione) non sono state riprodotte. Ora, un gruppo di ricerca giapponese ha messo a punto un metodo di usando gli PSCs per indurre la produzione dei germogli ureteric, i progenitori del tubo collettore ramificato ed è riuscito a riprodurre la struttura più di ordine alto del rene.

I numeri aumentanti dei pazienti soffrono dalla malattia renale cronica e più di 2 milione di persone universalmente sono influenzati dalla malattia renale della fase dell'estremità. I pazienti che subiscono l'emodialisi hanno un QOL in diminuzione mentre hanno bisogno di parecchie ore del trattamento ogni settimana per il resto della loro vita. Purtroppo, le opportunità per trapianto di rene sono limitate e la scoperta 2006 delle celle di IPS dal professor Yamanaka et al. dell'università di Kyoto, Giappone ha elevato l'aspettativa affinchè la medicina a ricupero “sviluppi„ gli organi completamente di funzionamento. Tuttavia, il trattamento di riproduzione della struttura intera dell'organo continua ad essere un tema comune e provocatorio per tutto lo studio di rigenerazione dell'organo. I ricercatori a ricupero della medicina dall'istituzione universitaria di Kumamoto dell'embriologia e della genetica molecolari (IMEG) nel Giappone stanno lavorando verso lo scopo della produzione del rene funzionale di a completamente -. Per agire in tal modo, è importante ricostruire le strutture più di ordine alto del rene dagli PSCs.

Gli studi precedenti hanno rivelato che l'interazione di tre tipi di celle del progenitore è essenziale per l'organogenesi embrionale del rene: le celle del progenitore del nephron che formano i nephrons, i germogli ureteric che sono la base per il tubo collettore e le celle interstiziali del progenitore che creano i tessuti che colmano la lacuna fra le strutture. I germogli Ureteric sono particolarmente importanti perché svolgono un ruolo centrale nello sviluppo più di ordine alto della struttura del rene.

Alla fine del 2013, il gruppo di ricerca universitaria di Kumamoto ha aperto la strada ad un metodo di induzione per le celle del progenitore del nephron dalle cellule staminali embrionali del mouse (ESCs) e le celle umane di IPS e riusciva nella creazione del tessuto tridimensionale del rene che ha compreso le strutture del nephron. Da allora, parecchi metodi per la creazione dei nephrons sono stati riferiti dai vari laboratori intorno al mondo. Tuttavia, nessuno studio ha riprodotto la struttura di ramificazione del tubo collettore che collega i nephrons. Questi collegamenti sono essenziali perché l'urina prodotta dai nephrons deve passare attraverso il tubo collettore e nell'uretere sul suo modo alla vescica per escrezione. Quindi, i ricercatori hanno studiato un metodo per indurre i germogli ureteric dagli PSCs e mirato a riprodurre le strutture del rene combinando il nephron PSC-derivato e le celle stromal embrionali del progenitore.

In primo luogo hanno scoperto che le condotte di Wolffian del mouse (WDs), precursori dei germogli ureteric, gradualmente hanno maturato e guadagnato la capacità di ramificazione fra il giorno dell'embriogenesi (E) 8,75 e E11.5. Potevano poi coltivare le celle di WD in vitro ed hanno determinato i fattori di crescita necessari per produrre i germogli ureteric maturi. Per concludere, hanno sviluppato un protocollo per incitare le celle del tipo di germoglio ureteric E11.5 dal mouse ESCs via le celle del tipo di WD E8.75. È stato rivelato qui che le celle del progenitore del nephron ed i germogli ureteric richiedono i termini determinato ottimizzati per riuscita induzione.

La funzionalità dei germogli ureteric ESC-derivati mouse più ulteriormente è stata verificata co-coltivando un singolo germoglio con i precursori embrionali del rene, o con una miscela dei progenitori ESC-derivati del nephron e dei progenitori stromal embrionali. Nel rene ricostruito organoid, i ricercatori hanno osservato la formazione di epitelio ureteric di ramificazione, di nephrons differenziati e di progenitori del nephron sulla superficie dei suggerimenti ureteric del germoglio, quindi confermante la funzionalità dei germogli ureteric indotti e la ricostruzione delle strutture più di ordine alto del rene.

Con una leggera modifica del protocollo, i ricercatori potevano indurre i germogli ureteric dai iPSCs umani ed hanno confermato la loro capacità di ramificazione una volta coltivati con i fattori di crescita. Quando hanno eseguito lo stesso esperimento su una riga umana vuotata di PAX2, un gene del iPSC conosciuto per essere essenziali per formazione ureteric del germoglio in mouse e per lo sviluppo del rene in esseri umani, i germogli ureteric erano non indotti e ramificarsi non è stata osservata. Quindi, è fattibile da utilizzare i germogli ureteric derivati dalle celle di IPS per studiare le anomalie del rene causate dalla mutazione genetica.

“I nostri risultati mostrano la possibilità di ricostruzione, in parte, delle strutture più di ordine alto dell'organo dagli PSCs. Impostano sono di indurre e combinare i tipi differenti di celle del progenitore secondo le diversi origini e trattamenti di maturazione inerenti allo sviluppo,„ ha detto l'assistente universitario Atsuhiro Taguchi dell'università di Kumamoto, che piombo la ricerca. “Questo lavoro fornisce una strategia fondamentale per rigenerazione dell'organo del rene ed apre la porta per delucidare i meccanismi dell'organogenesi.„

“Questo studio mostra come riprodurre artificialmente la forma degli organi complessi quale il rene. Tuttavia, per fare gli organi completi dagli PSCs, è essenziale per mettere a punto un metodo per incitare le celle interstiziali del progenitore,„ il professor aggiunto Ryuichi Nishinakamura, co-author e testa del laboratorio di ricerca in cui questa scoperta è stata fatta. “Affinchè i reni funzioni correttamente e da svilupparsi, l'incorporazione dei tessuti vascolari è indispensabile. Ci sono ancora molti problemi che rimangono nei tessuti di sviluppo del rene per trapianto, ma questo studio dovrebbe avanzare il progresso della ricerca di rigenerazione del rene. Per esempio, la riproduzione e l'esame delle malformazioni congenite nella raccolta del tessuto della condotta dovrebbero vedere semplicemente un grande miglioramento perché ora possiamo creare la raccolta del tessuto della condotta come stati necessari--un compito che non è stato disponibile a scienza a ricupero fino ad ora.„