La découverte de la structure de la protéine principale peut aider à améliorer le modèle de médicament

Les scientifiques au The Scripps Research Institute (TSRI) ont scruté profondément dans le coeur d'une protéine principale utilisée dans le modèle de médicament et les caractéristiques structurelles dynamiques découvertes qui peuvent mener aux voies neuves de viser les maladies. La protéine, appelée le récepteur d'adénosine d'A2A (A2aAR), est un membre de la famille G-protéine-accouplée (GPCR) de récepteur, qui sont les objectifs d'approximativement 40 pour cent de toutes les pharmaceutiques approuvées.

L'image neuve et plus détaillée du mécanisme de signalisation d'A2aAR indique des parties fondamentales de ses fonctionnements internes, y compris un acide aminé qui agit comme un « interrupteur à levier » de régler la signalisation en travers de la membrane cellulaire.

« Ces connaissances de base sont potentiellement utiles pour améliorer le modèle de médicament, » dit le Prix Nobel Kurt Wthrich, PhD, Cecil H. et IDA M. Green professeur de biologie structurelle à TSRI et auteur supérieur de l'étude.

Les découvertes étaient aujourd'hui publié dans la cellule de tourillon.

La technique d'imagerie indique comment la protéine se déforme

Toutes les cellules humaines contiennent A2aAR et tout autre GPCRs encastrés dans leur membrane de plasma. Plus de 800 GPCRs ont été découverts au corps humain, et chacun a un rôle en réglant un fonctionnement corporel. Par exemple, A2aAR règle le flux sanguin et l'inflammation et négocie les effets de la caféine. A2aAR est également un objectif validé pour traiter la maladie de Parkinson et un objectif relativement neuf pour viser des cancers.

« GPCRs font juste au sujet de tout que vous pouvez imaginer, » dit Wthrich. « Mais pendant longtemps, le modèle de médicament était fait sans savoir GPCRs a ressemblé. »

Pour l'étude neuve, les chercheurs visant pour comprendre mieux la relation entre le fonctionnement d'A2aAR et les changements dynamiques de sa structure pour aider à aviser le modèle de médicament.

La recherche établie sur des études précédentes où les scientifiques avaient l'habitude une cristallographie appelée de rayon X de technique d'imagerie pour déterminer la structure de tridimensionnel d'A2aAR. Les images ont prouvé qu'A2aAR ressemble à un réseau qui entrecroise la membrane cellulaire et a une ouverture sur la garniture latérale hors de la cellule. La région de la structure de GPCR qui colle hors de la membrane agit l'un sur l'autre avec des médicaments et d'autres molécules pour signaler pour partner des protéines à l'intérieur de la cellule.

Bien que les structures cristallines aient fourni un contour principal de la forme du récepteur dans les conditions inactives et comme active, elles ne pourraient pas montrer le mouvement et les changements de la structure quand A2aAR contacte les associés obligatoires neufs, tels que les candidats pharmaceutiques. En bref, les chercheurs dans l'étude neuve requise pour la vérifier pourquoi A2aAR fonctionne la voie fait.

Pour résoudre ce problème, les chercheurs avaient l'habitude une spectroscopie appelée de résonance magnétique nucléaire (NMR) de technique, qui produit des champs magnétiques intenses pour localiser les positions des sondes dans un échantillon. Wthrich est un chef de renommée mondiale dans le domaine RMN et a gagné le prix Nobel en chimie en 2002 pour frayer un chemin le travail dans RMN pour étudier les structures des molécules biologiques. Avec RMN, les scientifiques peuvent déterminer les structures des protéines et étudier leurs propriétés dynamiques en solution aux températures physiologiques--la voie ils existent au corps humain.

Dans le travail mené par le remous de Matthew de TSRI, PhD, le premier auteur de l'étude neuve, les chercheurs a employé RMN pour observer A2aAR dans beaucoup de différentes conformations, jetant la lumière sur la façon dont il se déforme sur la surface des cellules humaines en réponse aux traitements médicamenteux.

D'une manière primordiale, RMN laissez l'équipe concevoir des changements de l'architecture interne d'A2aAR. Ceci les a pris au delà des études RMN de solution précédente, qui se sont concentrées sur l'observation techniquement moins exigeante des sondes RMN-observables fixées aux parties flexibles de GPCRs, en grande partie plac à ou près de la surface du récepteur. L'approche dans l'étude neuve a permis à des chercheurs de suivre les effets du médicament grippant sur la surface extracellulaire sur des changements de structure des protéines et de dynamique sur la surface intracellulaire--la base structurelle du transfert de signe--en travers du coeur du GPCR.

Il était comme les chercheurs avait vu un véhicule, et avec RMN, elles pourraient finalement examiner son engine.

Repensant comment nous concevons des médicaments

Deux petits groupes en structure d'A2aAR ont donné à des chercheurs l'analyse dans la façon dont les futurs médicaments pourraient manipuler le récepteur. Une recherche de clés était cela remontant un acide aminé particulier au centre du récepteur a détruit la capacité du récepteur d'envoyer des signes dans la cellule.

« Avec cette conclusion, nous pouvons dire « Un-ha ! C'est ce changement de la structure qui détruit l'activité de signalisation. « Peut-être nous pouvons apporter une modification dans un médicament pour surmonter cette limite, » dit Wthrich.

Les chercheurs ont également indiqué l'activité d'un « interrupteur à levier » dans A2aAR. Les études précédentes ont proposé qu'un des acides aminés de tryptophane dans A2aAR renverse en haut et en bas de concert avec l'activité d'A2aAR. Avec RMN, les scientifiques ont directement observé que ce seul tryptophane en tant que lui a changé des orientations en réponse à différents médicaments. Les pharmaciens pourraient potentiellement modifier des médicaments pour manipuler ce contact et pour régler la signalisation d'A2aAR.

Les chercheurs mettent l'accent sur que cette étude neuve est potentiellement appropriée pour une grande partie de la famille nombreuse de GPCRs. En fait, les petits groupes structurels de cette étude pourraient s'appliquer à plus de 600" la classe A » GPCRs dans nos fuselages.