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A descoberta da estrutura da proteína chave pode ajudar a melhorar o projecto da droga

Os cientistas no The Scripps Research Institute (TSRI) espreitaram profundamente no coração de uma proteína chave usada no projecto da droga e nas características estruturais dinâmicas descobertas que podem conduzir às maneiras novas de visar doenças. A proteína, chamada o receptor da adenosina de A2A (A2aAR), é um membro da família G-proteína-acoplada (GPCR) do receptor, que são os alvos de aproximadamente 40 por cento de todos os fármacos aprovados.

A imagem nova, mais detalhada do mecanismo da sinalização de A2aAR revela as partes fundamentais de seus funcionamentos internos, incluindo um ácido aminado que actos como “um interruptor de alavanca” para controlar a sinalização através da membrana de pilha.

“Este conhecimento básico é potencial útil para melhorar o projecto da droga,” diz o Prémio Nobel Kurt Wthrich, PhD, Cecil H. e IDA M. Verde professor da biologia estrutural em TSRI e autor superior do estudo.

Os resultados foram publicados hoje na pilha do jornal.

A técnica de imagem lactente revela como a proteína deforma

Todas as pilhas humanas contêm A2aAR e o outro GPCRs encaixados em sua membrana de plasma. Mais de 800 GPCRs foram descobertos no corpo humano, e cada um tem um papel em regular uma função corporal. Por exemplo, A2aAR regula a circulação sanguínea e a inflamação e negocia os efeitos da cafeína. A2aAR é igualmente um alvo validado para tratar a doença de Parkinson e um alvo relativamente novo para visar cancros.

“GPCRs faz apenas sobre tudo que você pode imaginar,” diz Wthrich. “Mas por muito tempo, o projecto da droga era feito sem saber GPCRs olhou.”

Para o estudo novo, os pesquisadores apontados compreender melhor o relacionamento entre a função de A2aAR e mudanças dinâmicas em sua estrutura para ajudar a informar o projecto da droga.

A pesquisa construída sobre os estudos precedentes onde os cientistas usaram uma técnica de imagem lactente chamada cristalografia do raio X para determinar a estrutura tridimensional de A2aAR. As imagens mostraram que A2aAR olha como uma corrente que entrecruzasse a membrana de pilha e tivesse uma abertura no revestimento lateral fora da pilha. A região da estrutura de GPCR que cola fora da membrana interage com as drogas e as outras moléculas para sinalizar para partner proteínas dentro da pilha.

Embora as estruturas de cristal fornecessem um esboço chave da forma do receptor em inactivo e activo-como estados, não poderiam mostrar o movimento e as mudanças na estrutura quando A2aAR encontra sócios obrigatórios novos, tais como candidatos farmacêuticos. Em curto, os pesquisadores no estudo novo necessário para investigá-lo porque A2aAR trabalha a maneira fazem.

Para resolver este problema, os pesquisadores usaram uma técnica chamada a espectroscopia da ressonância magnética (NMR) nuclear, que cria campo magnèticos fortes para encontrar as posições das pontas de prova em uma amostra. Wthrich é um líder mundialmente famoso no campo NMR e ganhou o prémio nobel na química em 2002 para abrir caminho o trabalho em NMR para estudar as estruturas de moléculas biológicas. Com NMR, os cientistas podem determinar as estruturas das proteínas e estudar suas propriedades dinâmicas na solução em temperaturas fisiológicos--a maneira existem no corpo humano.

No trabalho encabeçado pelo redemoinho do Matthew de TSRI, o PhD, primeiro autor do estudo novo, os pesquisadores usou-se NMR para observar A2aAR em muitas conformações diferentes, derramando a luz em como deforma na superfície de pilhas humanas em resposta aos tratamentos da droga.

Importante, NMR deixe a equipe visualizar mudanças na arquitetura interna de A2aAR. Isto tomou-os além dos estudos NMR da solução precedente, que se centraram sobre a observação tècnica menos de exigência das pontas de prova NMR-perceptíveis anexadas às partes flexíveis de GPCRs, situadas na maior parte em ou perto da superfície do receptor. A aproximação no estudo novo permitiu pesquisadores de seguir os efeitos da droga que ligam na superfície extracelular em mudanças na estrutura da proteína e na dinâmica na superfície intracelular--a base estrutural de transferência do sinal--através do coração do GPCR.

Era como os pesquisadores tinha visto um carro, e com NMR, poderiam finalmente inspeccionar seu motor.

Rethinking como nós projectamos drogas

Dois detalhes na estrutura de A2aAR deram a pesquisadores a introspecção em como as drogas futuras poderiam manipular o receptor. Um encontrar chave era aquele que substitui um ácido aminado particular no centro do receptor destruiu a capacidade do receptor para enviar sinais na pilha.

“Com este encontrar, nós podemos dizer “o Um-ha! É esta mudança na estrutura que mata a actividade da sinalização. “Talvez nós podemos fazer uma mudança em uma droga para superar este limite,” diz Wthrich.

Os pesquisadores igualmente revelaram a actividade “de um interruptor de alavanca” em A2aAR. Os estudos precedentes sugeriram que um dos ácidos aminados do triptofano em A2aAR lançasse para cima e para baixo de acordo com a actividade de A2aAR. Com NMR, os cientistas observaram directamente que este triptofano original como ele mudou orientações em resposta às drogas diferentes. Os químicos poderiam potencial alterar drogas para manipular este interruptor e para controlar a sinalização de A2aAR.

Os pesquisadores sublinham que este estudo novo é potencial relevante para muita da grande família de GPCRs. De facto, os detalhes estruturais deste estudo poderiam aplicar-se a mais de 600" a classe A” GPCRs em nossos corpos.