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El descubrimiento de la estructura de la proteína dominante puede ayudar a perfeccionar diseño de la droga

Los científicos en el The Scripps Research Institute (TSRI) han mirado profundamente en el corazón de una proteína dominante usada en el diseño de la droga y las características estructurales dinámicas descubiertas que pueden llevar a las nuevas maneras de apuntar enfermedades. La proteína, llamada el receptor de la adenosina de A2A (A2aAR), es una pieza de la familia G-proteína-acoplada (GPCR) del receptor, que son los objetivos del áspero 40 por ciento de todos los productos farmacéuticos aprobados.

La nueva, más detallada imagen del mecanismo de la transmisión de señales de A2aAR revela a las partes fundamentales de sus funcionamientos internos, incluyendo un aminoácido que actúe como un “conmutador” para controlar la transmisión de señales a través de la membrana celular.

“Este conocimiento básico es potencialmente útil para perfeccionar diseño de la droga,” dice al premio Nobel Kurt Wthrich, doctorado, Cecil H. e Ida M. Green profesor de la biología estructural en TSRI y autor mayor del estudio.

Las conclusión fueron publicadas hoy en la célula del gorrón.

La técnica de proyección de imagen revela cómo desforma la proteína

Todas las células humanas contienen el A2aAR y el otro GPCRs embutidos en su membrana de plasma. Más de 800 GPCRs se han descubierto en el cuerpo humano, y cada uno tiene un papel en la regulación de una función corporal. Por ejemplo, A2aAR regula el flujo de sangre y la inflamación y media los efectos del cafeína. A2aAR es también un objetivo validado para tratar la enfermedad de Parkinson y relativamente un nuevo objetivo para apuntar cánceres.

“GPCRs hace apenas sobre todo que usted puede imaginarse,” dice Wthrich. “Pero durante mucho tiempo, el diseño de la droga era hecho sin saber GPCRs observaba.”

Para el nuevo estudio, los investigadores estado dirigidos para entender mejor el lazo entre la función de A2aAR y los cambios dinámicos en su estructura para ayudar a informar a diseño de la droga.

La investigación construida sobre los estudios anteriores donde los científicos utilizaron una técnica de proyección de imagen llamada cristalografía de la radiografía para determinar la estructura tridimensional de A2aAR. Las imágenes mostraron que A2aAR parece una cadena que entrecruce la membrana celular y tenga un orificio en la cara lateral fuera de la célula. La región de la estructura de GPCR que adhiere fuera de la membrana obra recíprocamente con las drogas y otras moléculas para hacer señales para partner las proteínas dentro de la célula.

Aunque las estructuras cristalinas ofrecieran un contorno dominante de la forma del receptor en inactivo y activo-como estados, no podrían mostrar el movimiento y cambios en estructura cuando A2aAR encuentra a nuevos socios obligatorios, tales como candidatos farmacéuticos. En fin, los investigadores en el nuevo estudio necesario para investigarla porqué A2aAR trabaja la manera hacen.

Para resolver este problema, los investigadores utilizaron una técnica llamada la espectroscopia de resonancia magnética (NMR) nuclear, que crea campos magnéticos fuertes para localizar las posiciones de antenas en una muestra. Wthrich es un líder mundo-renombrado en el campo del RMN y ganó el Premio Nobel En química en 2002 para promover el trabajo en el RMN para estudiar las estructuras de moléculas biológicas. Con el RMN, los científicos pueden determinar las estructuras de proteínas y estudiar sus propiedades dinámicas en la solución en las temperaturas fisiológicas--la manera existen en el cuerpo humano.

En el trabajo encabezado por el remolino de Matthew de TSRI, el doctorado, primer autor del nuevo estudio, los investigadores utilizó el RMN para observar A2aAR en muchas diversas conformaciones, vertiendo la luz en cómo desforma en la superficie de células humanas en respuesta a tratamientos de la droga.

Importantemente, el RMN permitió a las personas visualizar cambios en la configuración interna de A2aAR. Esto los tomó más allá de los estudios anteriores de la solución RMN, que se centraron en la observación técnico menos exigente de las antenas RMN-observables sujetadas a las partes flexibles de GPCRs, establecidas sobre todo en o cerca de la superficie del receptor. La aproximación en el nuevo estudio permitió a investigadores seguir los efectos de la droga que ataban en la superficie extracelular sobre cambios en estructura de la proteína y la dinámica en la superficie intracelular--la base estructural de la transferencia de señal--a través del corazón del GPCR.

Era como los investigadores había visto un vehículo, y con el RMN, podrían finalmente revisar su motor.

Repensando cómo diseñamos las drogas

Dos detalles en estructura de A2aAR dieron a investigadores discernimiento en cómo las drogas futuras podrían manipular el receptor. El un encontrar dominante era ése que reemplazaba un aminoácido determinado en el centro del receptor destruyó la capacidad del receptor de enviar señales en la célula.

¡“Con este encontrar, podemos decir “Uno-ha! Es este cambio en la estructura que mata a la actividad de la transmisión de señales. “Podemos realizar quizá un cambio en una droga para vencer este límite,” dice Wthrich.

Los investigadores también revelaron la actividad de un “conmutador” en A2aAR. Los estudios anteriores sugirieron que uno de los aminoácidos del triptófano en A2aAR mueva de un tirón hacia arriba y hacia abajo conjuntamente con actividad de A2aAR. Con el RMN, los científicos observaron directamente que este triptófano único como él cambió orientaciones en respuesta a diversas drogas. Los químicos podrían potencialmente modificar las drogas para manipular este interruptor y para controlar la transmisión de señales de A2aAR.

Los investigadores acentúan que este nuevo estudio es potencialmente relevante para mucha de la familia grande de GPCRs. De hecho, los detalles estructurales de este estudio podrían aplicarse a más de 600" la clase A” GPCRs en nuestras carrocerías.