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La structure Neuf résolue de récepteur de glucagon fournit la plupart de descripteur précis pour le design de médicament

Les récepteurs protéine-accouplés par G de la Classe B (GPCRs) exercent l'action essentielle dans l'homéostasie hormonale et sont les objectifs thérapeutiques importants pour un grand choix de maladies comprenant des troubles métaboliques tels que le diabète de type 2. Ces récepteurs se composent d'un domaine extracellulaire (ECD) et d'un domaine de transmembrane (TMD), qui sont exigés pour agir l'un sur l'autre avec leurs ligands apparentés de peptide et pour régler la transduction du signal en aval. Dû aux difficultés dans la préparation de protéine de haute qualité, détermination de la structure de la classe intégrale B GPCRs demeure un défi, de ce fait limitant la compréhension des mécanismes moléculaires de l'action de récepteur.

Le Lancement du récepteur humain de glucagon (GCGR) par son glucagon endogène de ligand déclenche la release du glucose du foie pendant le jeûne, lui effectuant un objectif potentiel de médicament pour le diabète de type 2. L'année dernière, un groupe de scientifiques à l'Institut de Changhaï du Materia medica (SIMM) de l'Académie des Sciences Chinoise a déterminé la structure cristalline du GCGR intégral liée à un modulateur allostérique négatif NNC0640 et à un anticorps inhibiteur mAb1, de ce fait fournissant pour la première fois une illustration dégagée d'une classe intégrale B GPCR à la haute résolution.

Récent, les scientifiques au SIMM ont déterminé la structure cristalline de GCGR dans le composé avec un agoniste analogique et partiel NNC1702 de glucagon. Cette structure indique, pour la première fois, les détails moléculaires d'une classe B GPCR grippant à son ligand de peptide à la haute résolution et révèle inopinément la complexité structurelle qui régit l'activation des récepteurs, augmentant ainsi grand la compréhension de la transduction du signal de la classe B GPCR. L'étude a été publiée en Nature.

Cette étude offre quelques analyses précieuses dans le mécanisme de lancement de GCGR. La conclusion la plus passionnante est que la région d'éditeur de liens connectant l'ECD et le TMD du récepteur, nommés la « filature, » et la première boucle extracellulaire subissent les changements conformationnels cruciaux de leurs structures secondaires dans la structure liée par peptide de GCGR comparée à la structure liée par non peptide précédemment déterminée. Ceci mène à un changement marqué de l'orientation relative entre l'ECD et le TMD du récepteur pour faciliter le grippement de peptide et l'activation des récepteurs d'initié.

En Outre, la filature peut moduler l'activité de récepteur en facilitant les mouvements conformationnels du récepteur TMD. « Elle est étonnante pour observer comment la région de filature joue un tel rôle majeur dans le rôle du récepteur de réglementation, bien qu'elle contienne seulement 12 acides aminés, » a dit le professeur M. ZHAO Qiang de SIMM. « Ceci n'a été jamais observé dans des études structurelles précédemment résolues de GPCR. Il approfondit de manière significative la connaissance au sujet des mécanismes de signalisation de la classe B GPCR. »

Basé sur la structure du composé GCGR-NNC1702, les chercheurs ont réalisé une suite d'études fonctionnelles utilisant des techniques telles que le grippement compétitif de ligand, la signalisation de cellules, les simulations de dynamique moléculaire et la double spectroscopie de résonance d'électron-électron. Les résultats supportent la structure de GCGR et confirment l'altération conformationnelle du récepteur dans différents états fonctionnels.

« La structure neuf résolue de GCGR fournit le descripteur le plus précis pour le design de médicament visant GCGR, qui donne des occasions neuves dans la découverte de médicaments pour préparer le diabète de type 2, » a dit jusqu'à présent le meneur d'équipe et le professeur M. WU Beili de SIMM.

Source : http://english.cas.cn/newsroom/research_news/201801/t20180103_188667.shtml