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La struttura Recentemente risolta del ricevitore del glucagone fornisce la maggior parte del modello accurato per progettazione della droga

I ricevitori proteina-accoppiati G della Classe B (GPCRs) esercitano l'atto essenziale nell'omeostasi ormonale e sono obiettivi terapeutici importanti per varie malattie compreso i disordini metabolici quale il diabete di tipo 2. Questi ricevitori consistono di un dominio extracellulare (ECD) e di un dominio del transmembrane (TMD), di cui tutt'e due sono richiesti per interagire con i loro leganti del peptide della parola affine e per regolamentare la trasduzione a valle del segnale. dovuto le difficoltà nel preparato di alta qualità della proteina, la determinazione della struttura di classe integrale la B GPCRs rimane una sfida, così limitando la comprensione dei meccanismi molecolari di atto del ricevitore.

L'Attivazione del ricevitore umano del glucagone (GCGR) dal suo glucagone endogeno del legante avvia la versione di glucosio dal fegato durante il digiuno, rendentegli un obiettivo potenziale della droga per il diabete di tipo 2. L'anno scorso, un gruppo di scienziati all'Istituto di Shanghai del Materia medica (SIMM) dell'Accademia delle Scienze Cinese ha determinato il sistema cristallino del GCGR integrale limitato ad un modulatore allosteric negativo NNC0640 e ad un anticorpo inibitorio mAb1, così fornendo per la prima volta una chiara maschera di una classe integrale la B GPCR all'alta risoluzione.

Recentemente, gli scienziati a SIMM hanno determinato il sistema cristallino di GCGR nel complesso con un analogo del glucagone e un agonista parziale NNC1702. Questa struttura rivela, per la prima volta, i dettagli molecolari di classe A la B GPCR che lega al suo legante del peptide all'alta risoluzione ed inatteso rivela la complessità strutturale che governa l'attivazione del ricevitore, quindi notevolmente ampliante la comprensione della trasduzione del segnale della classe la B GPCR. Lo studio è stato pubblicato in Natura.

Questo studio offre alcune comprensioni apprezzate nel meccanismo di attivazione di GCGR. L'individuazione più emozionante è che la regione del linker che connette il ECD e il TMD del ricevitore, definiti “il gambo,„ ed il primo ciclo extracellulare subisce i cambiamenti conformazionali significativi in loro strutture secondarie alla nella struttura diretta a peptide di GCGR confrontata alla struttura diretta non peptide precedentemente risoluta. Ciò piombo ad un profondo cambiamento nell'orientamento relativo fra il ECD e il TMD del ricevitore per accomodare l'attivazione del ricevitore dell'associazione e dell'iniziato del peptide.

Ancora, il gambo può modulare l'attività del ricevitore facilitando i movimenti conformazionali del ricevitore TMD. “È stupefacente osservare come la regione del gambo svolge così ruolo importante nella funzione di regolamentazione del ricevitore, sebbene contenga soltanto 12 amminoacidi,„ ha detto il professor il Dott. ZHAO Qiang di SIMM. “Questo non è stato osservato mai negli studi strutturali precedentemente risolti di GPCR. Approfondisce significativamente la conoscenza circa i meccanismi di segnalazione della classe B GPCR.„

Sulla Base della struttura del complesso GCGR-NNC1702, i ricercatori hanno svolto una serie di studi funzionali facendo uso delle tecniche quali l'associazione non Xerox del legante, la segnalazione delle cellule, le simulazioni di dinamica molecolare e la doppia spettroscopia di risonanza dell'elettrone-elettrone. I risultati supportano la struttura di GCGR e confermano le alterazioni conformazionali del ricevitore negli stati funzionali differenti.

“La struttura recentemente risolta di GCGR fornisce il modello più accurato fin qui per progettazione della droga che mira a GCGR, che offre le nuove opportunità nella scoperta della droga per il trattamento del diabete di tipo 2,„ ha detto il leader della squadra ed il professor il Dott. WU Beili di SIMM.

Sorgente: http://english.cas.cn/newsroom/research_news/201801/t20180103_188667.shtml