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A estrutura Recentemente resolvida do receptor do glucagon fornece a maioria de molde exacto para o projecto da droga

Os receptors proteína-acoplados G da Classe B (GPCRs) exercem a acção essencial na homeostase hormonal e são alvos terapêuticos importantes para uma variedade de doenças que incluem desordens metabólicas tais como o tipo - diabetes 2. Estes receptors consistem em um domínio extracelular (ECD) e em um domínio da transmembrana (TMD), ambo são exigidos para interagir com suas ligantes cognate do peptide e para regular a transdução a jusante do sinal. Devido às dificuldades na preparação de alta qualidade da proteína, determinação da estrutura da classe completo B GPCRs permanece um desafio, assim limitando a compreensão de mecanismos moleculars da acção do receptor.

A Activação do receptor humano do glucagon (GCGR) por seu glucagon endógeno da ligante provoca a liberação da glicose do fígado durante o jejum, fazendo lhe um alvo potencial da droga para o tipo - diabetes 2. No ano passado, um grupo de cientistas no Instituto de Shanghai do Materia medica (SIMM) da Academia de Ciências Chinesa determinou a estrutura de cristal do GCGR completo limitada a um modulador allosteric negativo NNC0640 e a um anticorpo inibitório mAb1, assim fornecendo pela primeira vez uma imagem clara de uma classe completo B GPCR na alta resolução.

Recentemente, os cientistas em SIMM determinaram a estrutura de cristal de GCGR no complexo com um agonista análogo e parcial NNC1702 do glucagon. Esta estrutura revela, pela primeira vez, os detalhes moleculars de uma classe B GPCR que liga a sua ligante do peptide na alta resolução e divulga inesperada a complexidade estrutural que governa a activação do receptor, expandindo desse modo extremamente a compreensão da transdução do sinal da classe B GPCR. O estudo foi publicado na Natureza.

Este estudo oferece algumas introspecções valiosas no mecanismo da activação de GCGR. Encontrar o mais emocionante é que a região do linker que conecta o ECD e o TMD do receptor, denominados a “haste,” e o primeiro laço extracelular se submete a mudanças conformational significativas em suas estruturas secundárias na estrutura do peptide-limite GCGR comparada à estrutura previamente determinada do não-peptide-limite. Isto conduz a uma mudança marcada na orientação relativa entre o ECD e o TMD do receptor para acomodar a activação do receptor do emperramento e do novato do peptide.

Além Disso, a haste pode modular a actividade do receptor facilitando movimentos conformational do receptor TMD. “É surpreendente observar como a região da haste joga um papel tão importante na função de regulamento do receptor, embora contenha somente 12 ácidos aminados,” disse o professor Dr. ZHAO Qiang de SIMM. “Isto foi observado nunca em estudos estruturais previamente resolvidos de GPCR. Aprofunda significativamente o conhecimento sobre mecanismos da sinalização da classe B GPCR.”

Baseado na estrutura do complexo GCGR-NNC1702, os pesquisadores executaram uma série de estudos funcionais usando técnicas tais como o emperramento competitivo da ligante, a sinalização da pilha, as simulações da dinâmica molecular e a espectroscopia dobro da ressonância do elétron-elétron. Os resultados apoiam a estrutura de GCGR e confirmam as alterações conformational do receptor em estados funcionais diferentes.

“A estrutura recentemente resolvida de GCGR fornece o molde o mais exacto até agora para o projecto da droga que visa GCGR, que oferece oportunidades novas na descoberta da droga para tratar o tipo - o diabetes 2,” disse o líder da equipa e o professor Dr. WU Beili de SIMM.

Source: http://english.cas.cn/newsroom/research_news/201801/t20180103_188667.shtml