Advertencia: Esta página es una traducción de esta página originalmente en inglés. Tenga en cuenta ya que las traducciones son generadas por máquinas, no que todos traducción será perfecto. Este sitio Web y sus páginas están destinadas a leerse en inglés. Cualquier traducción de este sitio Web y su páginas Web puede ser imprecisa e inexacta en su totalidad o en parte. Esta traducción se proporciona como una conveniencia.

La estructura Nuevamente resuelta del receptor del glucagón proporciona a la mayoría del modelo exacto para el diseño de la droga

Los receptores proteína-acoplados G de la Clase B (GPCRs) ejercen la acción esencial en homeostasis hormonal y son metas terapéuticas importantes para una variedad de enfermedades incluyendo desordenes metabólicos tales como tipo - diabetes 2. Estos receptores consisten en un dominio extracelular (ECD) y un dominio de la transmembrana (TMD), que se requieren para obrar recíprocamente con sus ligands cognados del péptido y para regular la transducción rio abajo de la señal. Debido a las dificultades en la preparación de alta calidad de la proteína, determinación de la estructura de la clase integral B GPCRs sigue siendo un reto, así limitando la comprensión de mecanismos moleculares de la acción del receptor.

La Activación del receptor humano del glucagón (GCGR) por su glucagón endógeno del ligand acciona el desbloquear de la glucosa del hígado durante el ayuno, haciéndole una meta potencial de la droga para el tipo - diabetes 2. El año pasado, un grupo de científicos en el Instituto de Shangai del Materia medica (SIMM) de la Academia de Ciencias China determinó la estructura cristalina del GCGR integral limitada a un modulador alostérico negativo NNC0640 y a un anticuerpo inhibitorio mAb1, así proporcionando por primera vez a una imagen clara de una clase integral B GPCR en la alta resolución.

Recientemente, los científicos en SIMM determinaron la estructura cristalina de GCGR en complejo con un agonista analogico y parcial NNC1702 del glucagón. Esta estructura revela, por primera vez, los detalles moleculares de una clase B GPCR que ata a su ligand del péptido en la alta resolución y divulga inesperado la complejidad estructural que regula la activación del receptor, desplegando de tal modo grandemente la comprensión de la transducción de la señal de la clase B GPCR. El estudio fue publicado en Naturaleza.

Este estudio ofrece algunos discernimientos valiosos en el mecanismo de la activación de GCGR. El encontrar más emocionante es que la región de la máquina para hacer chorizos que conecta el ECD y el TMD del receptor, llamados el “tallo,” y el primer bucle extracelular experimenta cambios conformacionales importantes en sus estructuras secundarias en la estructura del péptido-salto GCGR comparada a la estructura previamente resuelta del no-péptido-salto. Esto lleva a un cambio marcado en la orientación relativa entre el ECD y el TMD del receptor para acomodar la activación del receptor del atascamiento y del iniciado del péptido.

Además, el tallo puede modular actividad del receptor facilitando los movimientos conformacionales del receptor TMD. “Es asombroso observar cómo la región del tallo desempeña un papel tan importante en la función de regulación del receptor, aunque contenga solamente 12 aminoácidos,” dijo al profesor el Dr. ZHAO Qiang de SIMM. “Esto nunca se ha observado en estudios estructurales previamente resueltos de GPCR. Profundiza importante el conocimiento sobre mecanismos de la transmisión de señales de la clase B GPCR.”

De Acuerdo con la estructura del complejo GCGR-NNC1702, los investigadores realizaron una serie de estudios funcionales usando técnicas tales como atascamiento competitivo del ligand, transmisión de señales de la célula, simulaciones de la dinámica molecular y espectroscopia doble de la resonancia del electrón-electrón. Los resultados utilizan la estructura de GCGR y confirman los cambios conformacionales del receptor en diversos estados funcionales.

“La estructura nuevamente resuelta de GCGR proporciona al modelo más exacto hasta la fecha para el diseño de la droga que apunta GCGR, que ofrece nuevas oportunidades en el descubrimiento de la droga para tratar el tipo - la diabetes 2,” dijo el arranque de cinta de personas y al profesor el Dr. WU Beili de SIMM.

Fuente: http://english.cas.cn/newsroom/research_news/201801/t20180103_188667.shtml