Les chercheurs décrivent des changements d'atome-par-atome de protéine ALS-jointe

Pour la première fois, les chercheurs ont décrit des changements d'atome-par-atome d'une famille des protéines jointes à la sclérose latérale amyotrophique (ALS), à un groupe de troubles cérébraux connus sous le nom de démence frontotemporal et aux maladies dégénératives du muscle et de l'os. Leurs découvertes apparaissent dans la cellule moléculaire de tourillon.

L'objectif à long terme de la recherche est de viser cette voie cellulaire avec du médicament ou l'autre traitement pour éviter ces maladies, a indiqué l'auteur supérieur de l'étude, Nicolas Fawzi de Brown University. « Il n'y a actuel aucun traitement ou remède pour des ALS et la démence frontotemporal. Nous poursuivons des hypothèses et des cornières neuves pour combattre ces maladies. »

Beaucoup de protéines liées à ces maladies contiennent des domaines ou des pièces de « inférieur-complexité ». Comparé aux protéines meilleur-comprises des cellules, qui sont commandées et charge statique en structure, les domaines d'inférieur-complexité sont squirmy et désordonnés. Au lieu d'une forme rigide, ces pièces de protéine sont les cellules intérieures flexibles et de flotteur jusqu'à mettre en alerte dans l'action.

Dans des situations de la non-maladie, les protéines d'aide de domaines d'inférieur-complexité remplissent des fonctionnements sains, y compris se réunir dans les gouttelettes comme un liquide, où les processus cellulaires importants, tels que l'ARN traitant, ont lieu.

Quand les domaines d'inférieur-complexité vont de travers, comme dans la maladie, ils transforment en inclusions, insurmontable et accumulant des noeuds ou des blocs. Dans certains cancers, des domaines d'inférieur-complexité sont incorrect fixés à d'autres protéines qui peuvent alors inexactement former des gouttelettes dans les localisations cellulaires, menant à l'expression SIG-réglée des gènes, Fawzi a dit.

« Nous essayons de comprendre pourquoi ils changent le comportement et l'ensemble, et comment nous pouvons perturber ces procédés, » il a dit.

Dans l'étude, les chercheurs décrivent les interactions matérielles microscopiques et les changements chimiques des protéines liées à plusieurs fonctions cellulaires, y compris des formes de la maladie, et comment les cellules encore-saines pourraient essayer de la gâcher.

« Nous montrons comment de petits changements chimiques -- concerner seulement quelques atomes -- menez aux évolutions importantes dans l'ensemble et totalisation maladie-associée, » Fawzi a dit. « Ces interactions sont plus dynamiques et moins de détail qu'ont précédemment pensé. Une molécule ne prend pas juste un forme et grippage à une forme mais une molécule est flexible et agit l'un sur l'autre des voies flexibles. »

Les cellules divisent leur fonctionnement dans les organelles appelées de structures cellulaires distinctes, aux lesquelles a traditionnellement pensé comme étant emballé par des membranes. Les chercheurs ont étudié une protéine, hnRNPA2 appelé, qui est subi une mutation dans la maladie. La protéine se rassemble dans des organelles sans membrane, où elle peut employer son domaine d'inférieur-complexité pour coller ensemble, beaucoup de la manière que l'eau rassemble dans des gouttelettes sur l'extérieur d'une bouteille de bicarbonate de soude froide un jour humide d'été. Jusqu'à la publication de cette étude, plusieurs détails mécanistes de la façon dont le domaine d'inférieur-complexité de hnRNPA2 a fonctionné et de la façon dont il a changé en ensembles dans la maladie étaient inconnus.

Utilisant la spectroscopie (NMR) de résonance magnétique nucléaire, les simulations sur ordinateur et la microscopie, les chercheurs ont montré comment les mutations de la maladie et la méthylation d'arginine, une modification fonctionnelle courante à une famille nombreuse des protéines avec des domaines d'inférieur-complexité, ont modifié la formation des gouttelettes liquides et leur conversion en conditions solides solide dans la maladie.

Ces découvertes expliquent plusieurs filetages de recherche conduits au cours des 20 dernières années sur le rôle des protéines de famille de hnRNP dans le fonctionnement de neurone et le neurodegeneration, a indiqué Fawzi, qui est un professeur adjoint dans le service de la pharmacologie moléculaire, de la physiologie et de la biotechnologie.

Précédemment Fawzi et collègues ont décrit la structure et la biophysique d'une protéine relative, comment les vices de procédure génétiques ALS-associés ont nui son fonctionnement et comportement correcte d'un autre membre de la famille de protéines, le faisant totaliser. Une étude indépendante a indiqué des moyens possibles d'empêcher ces blocs de former.

« Puisque ces domaines d'inférieur-complexité sont trop flexibles pour être directement visés par les médicaments normaux, découvrir comment utiliser-et de cellules apprivoisent ces domaines est une route potentielle à arrêter leur ensemble non désiré dans la maladie, » Fawzi dit.

Source : https://news.brown.edu/articles/2018/01/hnrnpa2