I ricercatori descrivono i cambiamenti dell'atomo-da-atomo in proteina ALS-collegata

Per la prima volta, i ricercatori hanno descritto i cambiamenti dell'atomo-da-atomo in una famiglia delle proteine collegate alla sclerosi laterale amiotrofica (ALS), ad un gruppo di disordini del cervello conosciuti come demenza frontotemporal ed alle malattie degeneranti del muscolo e dell'osso. I loro risultati compaiono nella cella molecolare del giornale.

Lo scopo a lungo termine della ricerca è di mirare a questa via cellulare con una droga o l'altra terapia per impedire queste malattie, ha detto l'autore senior dello studio, Nicolas Fawzi della Brown University. “Non c'è corrente terapia o maturazione per ALS e demenza frontotemporal. Stiamo perseguendo le nuovi ipotesi ed angoli per combattere queste malattie.„

Molte proteine relative a queste malattie contengono i domini o i pezzi “di basso complessità„. Confrontato cella ad una migliore capita le proteine, che sono ordinate ed elettricità statica in struttura, i domini di basso complessità sono squirmy e disordinati. Invece di una forma rigida, questi pezzi di proteina sono celle interne della fluttuazione e flessibili fino all'inserito a in atto.

Nelle situazioni di non malattia, le proteine di guida dei domini di basso complessità eseguono le funzioni sane, compreso il montaggio nelle goccioline del tipo di liquido, in cui i trattamenti cellulari importanti, quale trattamento del RNA, hanno luogo.

Quando i domini di basso complessità vanno storto, come nella malattia, trasformano nelle inclusioni, intrattabile ed accumulando i nodi o i mucchi. In determinati cancri, i domini di basso complessità sono fissati impropriamente ad altre proteine che possono poi formare in modo errato le goccioline nelle posizioni cellulari, piombo all'espressione mis-regolamentata dei geni, Fawzi ha detto.

“Stiamo provando a capire perché cambiano il comportamento ed il cumulo e come possiamo interrompere quei trattamenti,„ ha detto.

Nello studio, i ricercatori descrivono le interazioni e le modifiche chimiche fisiche microscopiche delle proteine connesse con parecchie funzioni cellulari, compreso i moduli di malattia e come le celle ancora sane potrebbero provare a temperarlo.

“Mostriamo come piccole modifiche chimiche -- coinvoluzione soltanto degli alcuni atomi -- piombo ai grandi cambiamenti in installazione ed aggregazione malattia-associata,„ Fawzi ha detto. “Queste interazioni sono più dinamiche e meno specifiche che precedentemente hanno pensato. Una molecola non cattura appena una forma e legatura ad una forma ma una molecola è flessibile ed interagisce nei modi flessibili.„

Le celle dividono la loro funzione all'interno delle strutture cellulari distinte chiamate organelli, a cui ha pensato tradizionalmente come essendo imballando dalle membrane. I ricercatori hanno studiato una proteina, chiamata hnRNPA2, che è subito una mutazione nella malattia. La proteina si raccoglie in organelli senza membrana, in cui può usare il suo dominio di basso complessità per attaccare insieme, molto nel modo che l'acqua raccoglie nelle goccioline sull'esterno di una bottiglia di soda fredda un giorno di estate umido. Fino alla pubblicazione di questo studio, parecchi dettagli meccanicistici come il dominio di basso complessità di hnRNPA2 ha funzionato e come si è trasformato dei cumuli nella malattia era sconosciuto.

Facendo uso della spettroscopia, (NMR) delle simulazioni su elaboratore e della microscopia a risonanza magnetica nucleari, i ricercatori indicati come le mutazioni di malattia e la metilazione dell'arginina, una modifica funzionale comune ad una famiglia numerosa delle proteine con i domini di basso complessità, hanno alterato la formazione delle goccioline liquide e la loro conversione agli stati del tipo di solida nella malattia.

Questi risultati spiegano parecchi thread della ricerca condotti durante gli ultimi 20 anni sul ruolo delle proteine della famiglia del hnRNP nella funzione del neurone e il neurodegeneration, ha detto Fawzi, che è un assistente universitario nel dipartimento di farmacologia, della fisiologia e della biotecnologia molecolari.

Precedentemente Fawzi ed i colleghi hanno descritto la struttura e la biofisica di una proteina relativa, come i difetti genetici ALS-associati hanno interferito con la sui funzione e comportamento adeguati di un altro membro della famiglia della proteina, inducente lo a cumulare. Uno studio separato ha rivelato i mezzi possibili di impedire quei mucchi formarsi.

“Poiché questi domini di basso complessità sono troppo flessibili direttamente essere mirati a dalle droghe standard, scoprenti come le celle usano e domano questi domini è un itinerario potenziale a fermare la loro installazione indesiderata nella malattia,„ Fawzi dice.

Sorgente: https://news.brown.edu/articles/2018/01/hnrnpa2