Os pesquisadores descrevem mudanças do átomo-por-átomo na proteína ALS-ligada

Pela primeira vez, os pesquisadores descreveram mudanças do átomo-por-átomo em uma família das proteínas ligadas à esclerose de lateral amyotrophic (ALS), a um grupo de desordens do cérebro conhecidas como a demência frontotemporal e às doenças degenerativos do músculo e do osso. Seus resultados aparecem na pilha molecular do jornal.

O objetivo a longo prazo da pesquisa é visar este caminho celular com uma droga ou a outra terapia para impedir estas doenças, disse o autor superior do estudo, Nicolas Fawzi de Brown University. “Não há actualmente nenhuma terapia ou cura para o ALS e a demência frontotemporal. Nós estamos levando a cabo hipóteses e ângulos novos para lutar estas doenças.”

Muitas proteínas conectadas com estas doenças contêm domínios ou partes da “baixo-complexidade”. Comparado pilha a uma melhor-compreendida as proteínas, que são pedidas e estática na estrutura, os domínios da baixo-complexidade são squirmy e desorganizado. Em vez de uma forma rígida, estas partes de proteína são pilhas internas flexíveis e do flutuador até cued na acção.

Em situações da não-doença, as proteínas da ajuda dos domínios da baixo-complexidade executam as funções saudáveis, incluindo a montagem líquido-como nas gotas, onde os processos celulares importantes, tais como o RNA que processa, ocorrem.

Quando os domínios da baixo-complexidade vão awry, como na doença, transformam em inclusões, intratável e acumulando nós ou grupos. Em determinados cancros, os domínios da baixo-complexidade são anexados impropriamente a outras proteínas que podem então incorrectamente formar gotas em lugar celulares, conduzindo à expressão mis-regulada dos genes, Fawzi disse.

“Nós estamos tentando compreender porque mudam o comportamento e o agregado, e como nós podemos interromper aqueles processos,” disse.

No estudo, os pesquisadores descrevem as interacções físicas microscópicas e as mudanças químicas das proteínas associadas com diversas funções celulares, incluindo formulários da doença, e como as pilhas ainda-saudáveis poderiam tentar o moderar.

“Nós mostramos como mudanças químicas pequenas -- envolvendo somente alguns átomos -- conduza às mudanças grandes no conjunto e agregação doença-associada,” Fawzi disse. “Estas interacções são mais dinâmicas e menos específicas do que pensaram previamente. Uma molécula não toma apenas uns forma e ligamento a uma forma mas uma molécula é flexível e interage em maneiras flexíveis.”

As pilhas dividem-se acima de sua função dentro das estruturas celulares distintas chamadas os organelles, de que pensou tradicional como sendo encerrado pelas membranas. Os pesquisadores estudaram uma proteína, chamada hnRNPA2, que é transformado na doença. A proteína recolhe nos organelles da membrana-menos, onde pode usar seu domínio da baixo-complexidade para colar junto, muito na maneira que a água recolhe em gotas na parte externa de uma garrafa de soda fria em um dia de verão húmido. Até a publicação deste estudo, diversos detalhes mecanicistas de como o domínio da baixo-complexidade de hnRNPA2 trabalhou e de como mudou em agregados na doença eram desconhecidos.

Usando a espectroscopia da ressonância magnética (NMR) nuclear, as simulações computorizadas e a microscopia, pesquisadores mostraram como as mutações da doença e o methylation da arginina, uma alteração funcional comum a uma grande família das proteínas com domínios da baixo-complexidade, alteraram a formação das gotas líquidas e sua conversão contínuo-como aos estados na doença.

Estes resultados explicam diversas roscas da pesquisa conduzidas durante os últimos 20 anos sobre o papel de proteínas da família do hnRNP na função do neurônio e o neurodegeneration, disse Fawzi, que é um professor adjunto no departamento da farmacologia, da fisiologia e da biotecnologia moleculars.

Previamente Fawzi e os colegas descreveram a estrutura e a biofísica de uma proteína relacionada, como as falhas genéticas ALS-associadas interferiram com seus função e comportamento apropriados de um outro membro da família da proteína, fazendo com que agregue. Um estudo separado revelou meios possíveis de impedir que aqueles grupos formem.

“Porque estes domínios da baixo-complexidade são demasiado flexíveis ser visados directamente pelas drogas padrão, encontrando como as pilhas usam e domesticam estes domínios são uma rota potencial a parar seu conjunto indesejável na doença,” Fawzi diz.