Los investigadores describen cambios del átomo-por-átomo en proteína ALS-conectada

Por primera vez, los investigadores han descrito cambios del átomo-por-átomo en una familia de proteínas conectadas a la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), a un grupo de desordenes del cerebro conocidos como demencia frontotemporal y a las enfermedades degenerativas del músculo y del hueso. Sus conclusión aparecen en la célula molecular del gorrón.

La meta a largo plazo de la investigación es apuntar este camino celular con una droga o la otra terapia para prevenir estas enfermedades, dijo al autor mayor del estudio, Nicolás Fawzi de Brown University. “No hay actualmente terapia o vulcanización para el ALS y la demencia frontotemporal. Estamos persiguiendo nuevos hipótesis y ángulos para luchar estas enfermedades.”

Muchas proteínas conectadas con estas enfermedades contienen dominios o pedazos de la “inferior-complejidad”. Comparado célula a una mejor-entendida las proteínas, se piden que y estática en estructura, los dominios de la inferior-complejidad son retorcidos y desordenados. En vez de una forma rígida, estos pedazos de proteína son células interiores flexibles y del flotador hasta contado en la acción.

En situaciones de la no-enfermedad, las proteínas de la ayuda de los dominios de la inferior-complejidad realizan funciones sanas, incluyendo el montaje en líquido-como las gotitas, donde ocurren los procesos celulares importantes, tales como ARN que tramita.

Cuando van los dominios de la inferior-complejidad mal, como en enfermedad, transforman en partículas extrañas, insuperable y acumulando nudos o los grupos. En ciertos cánceres, los dominios de la inferior-complejidad se sujetan incorrectamente a otras proteínas que puedan entonces formar incorrectamente gotitas en situaciones celulares, llevando a la expresión mis-regulada de genes, Fawzi dijo.

“Estamos intentando entender porqué cambian comportamiento y el agregado, y cómo podemos romper esos procesos,” él dijo.

En el estudio, los investigadores describen las acciones recíprocas físicas microscópicas y los cambios químicos de las proteínas asociadas a varias funciones celulares, incluyendo formas de la enfermedad, y cómo las células aún-sanas podrían intentar templarlo.

“Mostramos cómo los pequeños cambios químicos -- participación solamente de algunos átomos -- lleve a los cambios grandes en montaje y agregación enfermedad-asociada,” Fawzi dijo. “Estas acciones recíprocas son más dinámicas y menos específicas que pensaron previamente. Una molécula no lleva apenas un forma y lazo una forma sino que una molécula es flexible y obra recíprocamente de maneras flexibles.”

Las células dividen encima de su función dentro de las estructuras celulares distintas llamadas los organelos, en los cuales pensó tradicionalmente como siendo embalado por las membranas. Los investigadores estudiaron una proteína, llamada hnRNPA2, que se transforma en enfermedad. La proteína cerco en los organelos de la membrana-menos, donde puede utilizar su dominio de la inferior-complejidad para adherir junta, mucho de la manera que el agua cerco en gotitas en el exterior de una botella de soda fría en un día de verano húmedo. Hasta la publicación de este estudio, varios detalles mecánicos de cómo el dominio de la inferior-complejidad de hnRNPA2 trabajó y de cómo cambió en los agregados en enfermedad eran desconocidos.

Usando la espectroscopia de resonancia magnética (NMR) nuclear, las simulaciones por ordenador y la microscopia, los investigadores mostraron cómo las mutaciones de la enfermedad y la metilación de la arginina, una modificación funcional común a una familia grande de proteínas con dominios de la inferior-complejidad, alteraron la formación de las gotitas líquidas y su conversión sólido-como a los estados en enfermedad.

Estas conclusión explican varias roscas de la investigación conducto durante los 20 años pasados sobre el papel de las proteínas de la familia del hnRNP en la función de la neurona y el neurodegeneration, dijo a Fawzi, que es profesor adjunto en el departamento de la farmacología, de la fisiología y de la biotecnología moleculares.

Previamente Fawzi y los colegas describieron la estructura y la biofísica de una proteína relacionada, cómo las fallas genéticas ALS-asociadas interfirieron con su función y comportamiento apropiados de otra pieza de la familia de la proteína, haciéndolo agregar. Un estudio separado reveló medios posibles de evitar que esos grupos formen.

“Porque estos dominios de la inferior-complejidad son demasiado flexibles ser apuntados directamente por las drogas estándar, descubriendo cómo las células utilizan y domestican estos dominios son una ruta potencial a parar a su montaje indeseado en enfermedad,” Fawzi dice.

Fuente: https://news.brown.edu/articles/2018/01/hnrnpa2