Les chercheurs bloquent l'appel courant de sirène du glioblastome et du cancer du sein métastatique

Les cancers agressifs comme le glioblastome et le cancer du sein métastatique ont en commun un appel de sirène le long dont montre la moelle osseuse pour envoyer de celui que les tumeurs aient besoin pour survivre et prospérer.

Les scientifiques disent qu'un objectif neuf logique et efficace de demande de règlement est de bloquer la production du produit chimique qui commence cet appel.

Ils ont avec succès employé un inhibiteur du produit chimique 20-HETE pour régler l'accroissement et l'écart des glioblastomes et du cancer du sein humains dans des modèles de laboratoire, indique M. Ali S. Arbab, chef de l'initiative d'angiogenèse tumorale au centre de lutte contre le cancer et au professeur de la Géorgie au Service de Biochimie et de biologie moléculaire à la faculté de médecine de la Géorgie à l'université d'Augusta.

« Notre idée est que les tumeurs les plus agressives ont les mêmes mécanismes fondamentaux de l'accroissement et de l'écart, » dit Arbab, auteur supérieur sur les articles synoptiques indépendants sur les les deux les cancers mortels dans le tourillon international des sciences moléculaires. « Nous avons des preuves valables que le blocage de la production 20-HETE est une bonne voie d'empêcher cet accroissement. »

20-HETE est un associé essentiel pour notre corps sain et apparemment pour le cancer aussi bien. l'acide 20-HETE, ou 20-Hydroxyeicosatetraenoic, est une métabolite d'acide arachidonique, un acide gras que nous effectuons et continuellement utilisation pour une grande variété de fonctionnements comme aidant préparez les lipides pour nos membranes cellulaires.

les fonctionnements 20-HETE's normaux comprennent l'aide règlent la pression sanguine et le flux sanguin. C'est également un médiateur connu de l'inflammation, qui dans des conditions saines peut nous aider à combattre l'infection et à nous protéger réellement contre le cancer et d'autres envahisseurs.

Mais les tumeurs expriment excessif 20-HETE et le produit chimique nous allume, d'abord par la commande des cellules immunitaires qui enverront les cytokines qui deviennent l'appel de sirène à notre moelle osseuse, disent M.B.R. Achyut, biologiste de cancer dans l'auteur de Service de Biochimie et de biologie moléculaire et de correspondance de MCG du papier sur le glioblastome.

Une fois que les cellules de moelle osseuse révèlent, 20-HETE tourne également les fonctionnements habituellement de sauvetage des cellules, comme effectuer des vaisseaux sanguins et peupler notre système immunitaire, contre nous, Achyut dit. Ceci comprend soutenir le site tumoral primaire et dans le cas du cancer du sein, aidant préparez les sites distants dans les places comme le cerveau, poumon et foie, il dit.

Arbab et son équipe ont prouvé que 20-HETE facilite l'activation des choses comme les protéines kinase qui peuvent changer le fonctionnement des protéines, leur emplacement et à les quels cellules ils s'associent, ainsi que les facteurs de croissance qui peuvent inciter des cellules à se développer dans la taille, proliférer et différencier. Il peut même aider à recruter les cellules qui effectuent les vaisseaux sanguins qui activent l'accroissement complémentaire. 20-HETE active également les kinases de signalisation qui activent la division cellulaire. Il encourage inflammation-introduire des facteurs comme l'alpha de facteur de nécrose tumorale et plusieurs des interleukines, une autre classe des protéines qui aident à régler la réaction immunitaire. Dans ce scénario, ces facteurs se tournent vers le haut de l'inflammation, d'un cachet de cancer et d'autres maladies, vers le support - pas combat - cancer.

Pour réduire les nombreux mauvais effects d'excessif 20-HETE, les scientifiques ont employé un inhibiteur, HET0016 appelé, en combination avec la chimiothérapie, disent M. Thaiz F. Borin, biologiste moléculaire dans l'auteur de Service de Biochimie et de biologie moléculaire et de correspondance de MCG du papier sur le cancer du sein métastase. Ils prévoient que son usage clinique également sera comme traitement d'appoint.

Ils ont donné le médicament alterne avec le temozolomide de substance chimiothérapeutique pendant trois à six semaines. Ils n'ont trouvé chez les rats avec le glioblastome, par exemple, les rongeurs survécus pendant au moins six mois - quand ils euthanized en tant qu'élément de l'étude - au lieu de que durant quelques semaines seulement car vraisemblablement aurait été le cas.

Comme beaucoup d'ironies de cancer, l'hypoxie, un manque de sang adéquat et l'oxygène souvent lié à la maladie et à la mort, semble être une tactique de survie pour ces deux types rapidement croissants de tumeur. Quand un glioblastome atteint le diamètre de juste .1 pouce, par exemple, la croissance rapide et la division cellulaire effectue le centre de cette tumeur vasculaire même deviennent hypoxiques, les scientifiques disent. Cela mène à la nécessité de recruter de la moelle osseuse une myriade de facteurs comme le facteur de croissance endothélial vasculaire, ou à VEGF, qui activent le vaisseau sanguin et la croissance tumorale, que le 20-HETE mal orienté active.

Les cellules de moelle osseuse que les cytokines de tumeur courtisent incluent également les cellules endothéliales d'ancêtre pour effectuer la garniture pour tous les vaisseaux sanguins neufs que VEGF et cellules myéloïdes effectuent. Les cellules myéloïdes sont des cellules immatures et multitâche qui peuvent conduire l'inflammation protectrice, mais dans ce cas, les tumeurs d'aide suppriment la réaction immunitaire habituelle en plus d'effectuer des vaisseaux sanguins.

Des nombres accrus de ces cellules myéloïde-dérivées d'éliminateur, ou le MDSCs, sont recrutés à la tumeur principale et à ses sites métastatiques. Des niveaux supérieurs de ces cellules sont associés aux niveaux supérieurs de la récidive et de la métastase.

Une de beaucoup de découvertes de l'équipe est cela qui vise la voie d'acide arachidonique en empêchant la production de 20-HETE a eu comme conséquence une réduction de MDSCs des sites habituels du cancer du sein écartés comme les poumons, le foie, le cerveau ou les os. Il y avait moins de transmission entre le camp de base de la tumeur et cet emplacement satellite mortel. Quand ils ont examiné les poumons, ils ont vu moins cytokines pour rassembler les cellules de moelle osseuse et moins enzymes qui supportent également le pouvoir envahissant des cellules de cancer du sein. HET0016, l'inhibiteur de 20-HETE, pouvait également diminuer la quantité de facteurs de croissance, des cytokines et des métalloprotéinases appelées d'enzymes responsables de l'agressivité et du pouvoir envahissant des cellules tumorales, Borin dit.

Les tumeurs primaires ont également rétréci parce qu'elles ne recrutent plus les facteurs qui activent l'accroissement, Arbab dit. « Ils deviennent statiques, » il ajoute, notant que l'inhibiteur 20-HETE ne détruit pas des cellules tumorales, les met plutôt essentiellement sur la prise.

L'équipe de centre de lutte contre le cancer de la Géorgie note que la chimiothérapie détruit des cellules tumorales mais quand le début de tumeurs mourant elles augmentent réellement leur libération de cytokines à mesure qu'un autre cri pour la survie, qui est une autre bonne raison de viser également directement l'appel pour l'aide que les tumeurs envoient, Arbab dit.

Les « cytokines sont le point d'action et le cancer les relâche beaucoup de, » Borin dit de ces molécules réputées pour leur rôle en réglant la réaction immunitaire.

L'inhibiteur 20-HETE qu'elles emploient pour les études précliniques est effectué par M. Iryna Lebedeva, professeur adjoint dans le département de chimie et la physique à l'université d'Augusta. Les scientifiques ont déjà recensé les compagnies qui pourraient effectuer un inhibiteur clinique de pente. Ils ont étudié jusqu'à présent seulement une dose du médicament de recherches, et Arbab a soumis une concession à l'Institut national du cancer pour regarder des doses de escalade dans le modèle de rat du glioblastome.

Elles fonctionnent également maintenant pour apprendre plus au sujet de la façon dont l'inhibiteur fonctionne, y compris son choc sur le micro-environnement de tumeur, et plus au sujet de ce qu'arrive aux cellules de moelle osseuse que la recrue de tumeurs.

Tandis qu'un inhibiteur 20-HETE n'a pas été encore employé chez l'homme, médicaments utilisés généralement comme aspirin et Celebrex, qui vise d'autres voies d'acide arachidonique, soyez très utilisé. Les études des scientifiques indiquent que la production saine de moelle osseuse est intacte par l'inhibition 20-HETE parce qu'elle bloque les signes de la tumeur pas la moelle osseuse directement. Et personne ne veut des cellules de moelle osseuse une fois que les tumeurs obtiennent leur attention, elles notent. « Elles travaillent pour la tumeur, » Borin dit.

Les traitements d'appoint qui visent directement le micro-environnement de tumeur - plusieurs dont soyez actuel dans les tests cliniques - sont une approche prometteuse pour le glioblastome neuf et récurrent, les chercheurs écrivent, avec ceux qui visent 20-HETE. Plus de laboratoires avec une orientation sur des glioblastomes pourraient également aider à déménager la science au chevet plus rapidement, ils indiquent.

Les chercheurs proposent même la poursuite des médicaments qui pourraient normaliser la production de vaisseau sanguin, réduisant l'hypoxie périodique et le caractère indicateur de la tumeur pour se développer.

À la différence du cancer du sein, le glioblastome type ne s'écarte pas à d'autres organes occupe plutôt de plus en plus l'espace de plus en plus qui devrait être occupé par le cerveau sain. Les patients peuvent mourir de la pression que la tumeur met en circuit le cerveau.

Le soutien à la recherche a compris le financement de l'Association du cancer américaine et des instituts de la santé nationaux.

Source : http://www.augusta.edu/mcg/