Os pesquisadores obstruem o atendimento comum da sirene do glioblastoma e do cancro da mama metastático

Os cancros agressivos como o glioblastoma e o cancro da mama metastático têm na terra comum um atendimento da sirene de que acene a medula para enviar ao longo o que quer que os tumores precisam de sobreviver e prosperar.

Os cientistas dizem que um alvo novo lógico e eficaz do tratamento é obstruir a produção do produto químico que inicia esse atendimento.

Usaram com sucesso um inibidor do produto químico 20-HETE para controlar o crescimento e a propagação de glioblastomas e do cancro da mama humanos em modelos do laboratório, diz o Dr. Ali S. Arbab, líder da iniciativa da angiogênese do tumor no centro e no professor do cancro de Geórgia no departamento da bioquímica e da biologia molecular na faculdade médica de Geórgia na universidade de Augusta.

“Nossa ideia é que os tumores os mais agressivos têm os mesmos mecanismos básicos do crescimento e da propagação,” diz Arbab, autor superior em artigos de revisão separados em ambos os cancros mortais no jornal internacional de ciências moleculars. “Nós temos a boa evidência que obstruir a produção 20-HETE é uma boa maneira de inibir esse crescimento.”

20-HETE é um sócio essencial para nosso corpo saudável e aparentemente para o cancro também. o ácido 20-HETE, ou 20-Hydroxyeicosatetraenoic, é um metabolito do ácido arachidonic, um ácido que gordo nós fazemos e constantemente uso para uma grande variedade de funções como ajudando faça lipidos para nossas membranas de pilha.

as funções 20-HETE's normais incluem a ajuda regulam a pressão sanguínea e a circulação sanguínea. É igualmente um mediador conhecido da inflamação, que sob circunstâncias saudáveis possa nos ajudar a lutar a infecção e a nos proteger realmente do cancro e dos outros invasores.

Mas os tumores expressam demasiado 20-HETE e o produto químico gira-nos sobre, primeiramente ativando as pilhas imunes que enviarão os cytokines que se transformam o atendimento da sirene a nossa medula, dizem o Dr. B.R. Achyut, biólogo do cancro no departamento do magnetocardiograma do autor da bioquímica e da biologia molecular e da correspondência do papel no glioblastoma.

Uma vez que as pilhas da medula aparecem, 20-HETE igualmente gira as funções geralmente salva-vidas das pilhas, como a factura de vasos sanguíneos e o povoamento de nosso sistema imunitário, contra nós, Achyut diz. Isto inclui o amparo do local preliminar do tumor e no caso do cancro da mama, ajudando prepare locais remotos nos lugares como o cérebro, pulmão e fígado, diz.

Arbab e sua equipe mostraram que 20-HETE ajuda à activação das coisas como as quinase de proteína que podem mudar a função das proteínas, seu lugar e os que pilhas associam com, assim como os factores de crescimento que podem fazer pilhas crescer em tamanho, proliferar e se diferenciar. Pode mesmo ajudar a recrutar as pilhas que fazem os vasos sanguíneos que permitem o crescimento adicional. 20-HETE igualmente activa as quinase da sinalização que permitem a divisão de pilha. Incentiva a inflamação-promoção de factores como o alfa do factor de necrose de tumor e os diversos dos interleukins, uma outra classe de proteínas que ajudam a regular a resposta imune. Nesta encenação, estes factores estão girando acima da inflamação, de uma indicação do cancro e de outras doenças, para o apoio - não luta - cancro.

Para reduzir muitos efeitos doentes de demasiado 20-HETE, os cientistas usaram um inibidor, chamado HET0016, em combinação com a quimioterapia, dizem o Dr. Thaiz F. Borin, biólogo molecular no departamento do magnetocardiograma do autor da bioquímica e da biologia molecular e da correspondência do papel na metástase do cancro da mama. Esperam que seu uso clínico igualmente será como uma terapia adjuvante.

Deram a droga alternadamente com o temozolomide da droga da quimioterapia por três a seis semanas. Encontraram nos ratos com glioblastoma, por exemplo, os roedores sobreviveram no mínimo a seis meses - quando euthanized como parte do estudo - em vez por somente de algumas semanas porque provavelmente seria o caso.

Como muitas ironias do cancro, a hipóxia, uma falta do sangue adequado e o oxigênio associado frequentemente com a doença e a morte, parecem ser uma táctica da sobrevivência para ambos estes tipos ràpida crescentes do tumor. Quando um glioblastoma alcança o diâmetro de apenas .1 polegada, por exemplo, o crescimento rápido e a divisão de pilha fazem o centro deste tumor muito vascular tornam-se hypoxic, os cientistas dizem. Isso conduz à necessidade de recrutar da medula uma miríade dos factores como o factor de crescimento endothelial vascular, ou a VEGF, que permitem o crescimento do vaso sanguíneo e do tumor, que o 20-HETE errado permite.

As pilhas que da medula os cytokines do tumor cortejam igualmente incluem pilhas endothelial do ancestral para fazer o forro para todos os vasos sanguíneos novos que VEGF e as pilhas mielóides estão fazendo. As pilhas mielóides são as pilhas imaturas, a multitarefas que podem conduzir a inflamação protectora, mas neste caso, os tumores da ajuda suprimem a resposta imune usual além do que a factura de vasos sanguíneos.

Os números aumentados destas pilhas mielóide-derivadas do supressor, ou MDSCs, são recrutados ao tumor principal e a seus locais metastáticos. Umas taxas mais altas destas pilhas são associadas com as taxas mais altas de retorno e de metástase.

Um de muitos resultados da equipe é aquele que visa o caminho do ácido arachidonic inibindo a produção de 20-HETE conduziu a uma redução de MDSCs nos locais usuais do cancro da mama espalhados como os pulmões, o fígado, o cérebro ou os ossos. Havia menos comunicação entre o acampamento base do tumor e estes lugar satélites mortais. Quando examinaram os pulmões, viram menos cytokines para chamar as pilhas da medula e menos enzimas que igualmente apoiam o invasiveness das pilhas de cancro da mama. HET0016, o inibidor de 20-HETE, igualmente podia diminuir a quantidade de factores de crescimento, os cytokines e as enzimas chamados os metalloproteinases responsáveis para a agressividade e o invasiveness das pilhas do tumor, Borin diz.

Os tumores preliminares igualmente encolheram porque já não estão recrutando os factores que permitem o crescimento, Arbab diz. “Estão tornando-se estáticos,” adiciona, notando que o construtor 20-HETE não mata pilhas do tumor, põe-nas um pouco essencialmente sobre a posse.

A equipe do centro do cancro de Geórgia nota que a quimioterapia mata pilhas do tumor mas quando o começo dos tumores que morre elas aumenta realmente sua liberação dos cytokines como um outro grito para a sobrevivência, que é uma outra boa razão visar igualmente directamente o atendimento para o auxílio que os tumores estão enviando, Arbab diz.

“Cytokines é o ponto da acção e o cancro libera-os muito,” Borin diz destas moléculas conhecidas para seu papel em regular a resposta imune.

O inibidor que 20-HETE se estão usando para os estudos pré-clínicos é feito pelo Dr. Iryna Lebedeva, professor adjunto no departamento de química e de física na universidade de Augusta. Os cientistas têm identificado já as empresas que poderiam fazer um inibidor clínico da categoria. Até agora estudaram somente uma dose da droga da pesquisa, e Arbab submeteu uma concessão ao instituto nacional para o cancro para olhar doses de escalada no modelo do rato do glioblastoma.

Igualmente estão trabalhando agora para aprender mais sobre como o inibidor trabalha, incluindo seu impacto no microambiente do tumor, e mais sobre o que acontece às pilhas da medula que recruta dos tumores.

Quando um inibidor 20-HETE não for usado ainda nos seres humanos, drogas de uso geral como aspirin e Celebrex, que visam outros caminhos do ácido arachidonic, seja amplamente utilizado. Os estudos dos cientistas indicam que a produção saudável da medula é sem tocar pela inibição 20-HETE porque está obstruindo os sinais do tumor não a medula directamente. E ninguém quer pilhas da medula uma vez que os tumores obtêm sua atenção, eles nota. “Estão trabalhando para o tumor,” Borin diz.

As terapias adjuvantes que visam directamente o microambiente do tumor - diversos de que esteja actualmente nos ensaios clínicos - são uma aproximação prometedora para glioblastoma novos e periódicos, os pesquisadores escrevem, junto com aquelas que visam 20-HETE. Mais laboratórios com um foco em glioblastomas poderiam igualmente ajudar a mover mais rapidamente a ciência para a cabeceira, dizem.

Os pesquisadores sugerem mesmo levar a cabo as drogas que poderiam normalizar a produção do vaso sanguíneo, reduzindo a hipóxia de retorno e a sugestão do tumor para crescer.

Ao contrário do cancro da mama, o glioblastoma tipicamente não espalha a outros órgãos ocupa um pouco cada vez mais cada vez mais o espaço que deve ser ocupado pelo cérebro saudável. Os pacientes podem morrer da pressão que o tumor põe sobre o cérebro.

Pesquise o financiamento incluído apoio da sociedade contra o cancro americana e dos institutos de saúde nacionais.

Source: http://www.augusta.edu/mcg/