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Lo studio disfa il programma d'impionbatura inerente allo sviluppo che promuove la maturazione di un neurone

I neuroni, o cellule nervose, nel cervello comunicano a vicenda trasmettendo i segnali elettrici, o potenziali d'azione d'infornamento, con i trattamenti lunghi nominati assoni (che spediscono i segnali) e dendrites (che ricevono i segnali). La capacità dei potenziali d'azione di infornamento, tra altre funzioni dei neuroni maturi, deve acquistarsi durante lo sviluppo e la maturazione di un neurone. Tuttavia, i meccanismi molecolari che governano questo trattamento complesso sono finora capiti male.

Per staccare via ai livelli complessi che governano lo sviluppo dei neuroni, un gruppo di ricerca piombo da Chaolin Zhang, PhD, assistente universitario nella biologia di sistemi e la biochimica e la biofisica molecolare e Hynek Wichterle, PhD, professore associato in patologia & biologia cellulare, la neuroscienza e la neurologia, al centro per biologia e la malattia del motoneurone, centro medico di Columbia University, fuochi ad un livello di regolamento molecolare chiamato splicing alternativo. Lo splicing alternativo è un trattamento della generazione le trascrizioni e delle varianti multiple della proteina unendo le combinazioni differenti di segmenti di codifica. Questo trattamento è altamente dinamico durante lo sviluppo neurale con le opzioni drammatiche dei reticoli d'impionbatura in migliaia di geni, che producono un repertorio dei prodotti della proteina richiesti nelle fasi inerenti allo sviluppo specifiche.

Un regolatore chiave di splicing alternativo è la famiglia di Rbfox delle proteine, che sono arricchite in neuroni e precedentemente sono state collegate ai disordini neurodevelopmental, compreso autismo, la schizofrenia e l'epilessia.

In un nuovo studio, pubblicato il 1° febbraio in neurone, Zhang, Wichterle ed il loro gruppo hanno determinato quella perdita di risultati dei geni di Rbfox “in un embrionale come„ il programma d'impionbatura. D'importanza, hanno osservato una rottura significativa del montaggio del segmento di iniziale dell'assone (AIS), una struttura sottocellulare nella parte prossimale dell'assone importante per il raggruppamento dei canali ionici e così, affinchè i neuroni infornino i potenziali d'azione. I neuroni sani hanno bisogno dei potenziali d'azione di comunicare con altre celle. A questo scopo, il gruppo ha identificato che Rbfox gestisce l'impionbatura del gene di Ankyrin-G, che codifica la cosiddetta “proteina del hub di interazione„ nell'AIS ed ha trovato che il cambiamento dell'impionbatura in un segmento piccolo in questo gene lo rende incapace di eseguire la sua funzione normale nell'organizzazione dell'AIS. In collaborazione con il laboratorio del Dott. KE Xu a Uc Berkeley, il gruppo ha determinato che questo è a causa di capitalizzazione e di distribuzione aberranti di Ankyrin-G nell'AIS.

“Già è conosciuto che Rbfox è importante per RNA gestente che impiomba ma che cosa non è capito è il suo contributo a maturazione di un neurone ed il quale fenotipi cellulari specifici gestisce,„ dice il Dott. Zhang. “Abbiamo scelto un fenotipo che importante gestisce, che piombo a come l'eccitabilità di un neurone è controllata. I neuroni comunicano dai potenziali d'azione d'infornamento e se questo trattamento poi è interrotto il neurone non può fare correttamente il suo processo.„

I potenziali d'azione, anche conosciuti come gli impulsi nervosi, sono messaggi elettrici inviati dai nostri cervelli ad altri organi e muscoli; per esempio, i nervi nel cervello trasmettono i potenziali d'azione attraverso le reti neurali di dirigere i nostri muscoli del braccio per contrarrsi per chiamare in atto le nostre mani sollevare o tenere un punto, un fuoco primario della ricerca al centro del motoneurone di Colombia, a cui sia i laboratori di Wichterle che di Zhang sono affiliati. Il Dott. Wichterle nota che “oltre il loro ruolo in installazione di AIS, il nostro studio ha identificato una serie di sinaptico, citoscheletrico e proteine della membrana che contengono gli esoni alternativi regolamentati Rbfox. Le proteine di Rbfox sono regolamentate dinamicamente in risposta ad attività di un neurone ed alla lesione, sollevanti la possibilità interessante che Rbfox scompone il gioco in fattori un più vasto ruolo nel regolamento di plasticità di un neurone e la riparazione nel sistema nervoso adulto.„

In mammiferi, le proteine di Rbfox sono fatte da tre geni separati che sono ridondanti a vicenda. dovuto questa ridondanza, lo studio delle proteine di Rbfox in vivo è estremamente provocatorio. Per oltrepassare la sfida, il gruppo ha contato sulla loro competenza complementare nell'assistenza tecnica del genoma, sulla differenziazione di cellula staminale nei neuroni e sull'analisi genomica di splicing alternativo. La collaborazione ha reso l'ultimo riferimento per Rbfox ha regolamentato gli esoni ed ha rivelato il loro ruolo funzionale critico nel controllo di maturazione di un neurone.

“Questo studio è un grande esempio di uno sforzo altamente di collaborazione che combina la competenza nella biologia del RNA dei sistemi, cellula staminale e biologia di un neurone, la fisiologia e tecniche di rappresentazione di avanguardia. Infatti, il primo autore, Martin Jacko, è formato insieme nel laboratorio di Wichterle e nel mio laboratorio e credo che sia impossible da ottenere al punto siamo oggi senza tale collaborazione intensa,„ ha detto Zhang.

I risultati dei ricercatori contribuiscono alla comprensione meccanicistica di come il macchinario richiesto per iniziare ed i potenziali d'azione di propagazione dei neuroni sono controllati al livello di splicing alternativo--un pezzo molto minuscolo del puzzle di un neurone di maturazione, ma uno che ha un impatto significativo. Lo studio, nominato “fattori d'impionbatura di Rbfox promuove la maturazione di un neurone e l'Assemblea iniziale di segmento dell'assone,„ è stata pubblicata il 1° febbraio, davanti alla stampa in neurone.