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O estudo desembaraça o programa de emenda desenvolvente que promove a maturação neuronal

Os neurônios, ou pilhas de nervo, no cérebro comunicam-se um com o otro transmitindo sinais elétricos, ou potenciais de acção do despedimento, com os processos longos nomeados os axónio (que mandam sinais) e dendrites (que recebem sinais). A capacidade de potenciais de acção do despedimento, entre outras funções dos neurônios maduros, tem que ser adquirida durante a revelação e a maturação neuronal. Contudo, os mecanismos moleculars que governam este processo complexo são compreendidos até agora deficientemente.

Para descascar afastado nas camadas intrincadas que governam a revelação dos neurônios, uma equipa de investigação conduziu por Chaolin Zhang, PhD, professor adjunto na biologia de sistemas e a bioquímica e biofísica molecular e Hynek Wichterle, PhD, professor adjunto na patologia & na biologia celular, neurociência, e neurologia, no centro para a biologia e a doença do neurônio de motor, o centro médico da Universidade de Columbia, focos em um nível de regulamento molecular chamado emenda alternativa. A emenda da alternativa é um processo de gerar transcritos e variações múltiplos da proteína juntando-se combinações diferentes de segmentos de codificação. Este processo é altamente dinâmico durante a revelação neural com interruptores dramáticos de testes padrões de emenda nos milhares de genes, que produzem um repertório dos produtos da proteína exigidos em fases desenvolventes específicas.

Um regulador chave da emenda da alternativa é a família de Rbfox das proteínas, que são enriquecidas nos neurônios e foram ligadas previamente às desordens neurodevelopmental, incluindo o autismo, a esquizofrenia, e a epilepsia.

Em um estudo novo, publicado o 1º de fevereiro no neurônio, Zhang, Wichterle, e sua equipe determinaram essa perda de resultados dos genes de Rbfox em um “embrionário como” o programa de emenda. Importante, observaram um rompimento significativo do conjunto do segmento da inicial do axónio (AIS), uma estrutura subcelular na parte proximal do axónio importante para aglomerar-se dos canais do íon, e assim, para os neurônios para potenciais de acção do incêndio. Os neurônios saudáveis precisam potenciais de acção comunicar-se com outras pilhas. Com tal fim, a equipe identificou que Rbfox controla a emenda do gene de Ankyrin-G, que codifica da “a proteína assim chamada do cubo interacção” no AIS, e encontrou que a mudança da emenda em um segmento pequeno neste gene torna incapaz de executar sua função normal em organizar o AIS. Em colaboração com o laboratório do Dr. KE Xu em Uc Berkeley, a equipe determinou que esta é devido à acumulação e à distribuição aberrantes de Ankyrin-G no AIS.

“Já sabe-se que Rbfox é importante para o RNA de controlo que emenda mas o que não são compreendidos são sua contribuição para a maturação neuronal e o que fenótipos celulares específicos controla,” diz o Dr. Zhang. “Nós escolhemos um fenótipo que importante controla, que conduz a como a excitabilidade neuronal é controlada. Os neurônios comunicam-se por potenciais de acção do despedimento, e se este processo é interrompido então o neurônio não pode fazer seu trabalho correctamente.”

Os potenciais de acção, igualmente conhecidos como impulsos de nervo, são mensagens elétricas enviadas de nossos cérebros a outros órgãos e músculos; por exemplo, os nervos no cérebro transmitem potenciais de acção através das redes neurais dirigir nossos músculos do braço para contratar a fim chamar na acção nossas mãos para levantar ou guardarar um item, um foco preliminar da pesquisa no centro do neurônio de motor de Colômbia, a que os laboratórios de Zhang e de Wichterle são afiliado. O Dr. Wichterle nota que “além de seu papel no conjunto do AIS, nosso estudo identificou um número de synaptic, cytoskeletal, e as proteínas da membrana que contêm exons alternativos regulados Rbfox. As proteínas de Rbfox são reguladas dinâmicamente em resposta à actividade neuronal e a ferimento, levantando a possibilidade interessante que Rbfox fatora o jogo um papel mais largo no regulamento da plasticidade neuronal e reparo no sistema nervoso adulto.”

Nos mamíferos, as proteínas de Rbfox são feitas de três genes separados que são redundantes um com o otro. Devido a esta redundância, o estudo de proteínas de Rbfox é in vivo extremamente desafiante. Para contornear o desafio, a equipe confiou em sua experiência complementar na engenharia do genoma, em diferenciação de célula estaminal nos neurônios, e na análise genomic da emenda alternativa. A colaboração rendeu a referência final para Rbfox regulou exons e revelou seu papel funcional crítico no controle da maturação neuronal.

“Este estudo é um grande exemplo de um esforço altamente colaborador que combine a experiência na biologia do RNA dos sistemas, a célula estaminal e biologia neuronal, fisiologia, e técnicas de imagem lactente pioneiros. De facto, o primeiro autor, Martin Jacko, é treinado comum no laboratório de Wichterle e em meu laboratório, e eu acredito que é impossível obter ao ponto que nós somos hoje sem tal colaboração intensa,” disse Zhang.

Os resultados dos pesquisadores contribuem à compreensão mecanicista de como a maquinaria exigida para iniciar e os potenciais de acção da propagação dos neurônios são controlados a nível de emenda alternativa--uma parte muito minúscula do enigma neuronal da maturação, mas uma que tem um impacto significativo. O estudo, intitulado de “factores de emenda Rbfox promove a maturação Neuronal e o conjunto inicial do segmento do axónio,” foi publicado o 1º de fevereiro, antes da cópia no neurônio.