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Os pesquisadores descrevem o transcriptome humano da barreira do sangue-nervo pela primeira vez

Nervos periféricos humanos -- todos os nervos fora do sistema nervoso central -- são protegidos pela barreira do sangue-nervo. Esta é uma coberta apertada de pilhas endothelial que mantenha o microambiente dentro dos nervos restringindo as quantidades ou os tipos de água, íons, solutes e nutrientes que podem alcançar os axónio, ou cabos elétricos dentro dos nervos, do sistema da circulação sanguínea.

Isto permite que os nervos funcionem.

“Eu descrevo estas pilhas endothelial como uma porta ou uma porta que controles o que vai e fora do nervo; é o Gateway entre a circulação sanguínea sistemática e os nervos periféricos,” disse Eroboghene Ubogu, M.D., professor da neurologia na universidade de Alabama em Birmingham.

Pouco é sabido sobre os componentes que compo esta porta, e sem esse conhecimento, neurologistas como Ubogu é comprimido desenvolver tratamentos específicos para os 20 milhão a 30 milhão pacientes dos E.U., e centenas de milhões no mundo inteiro, com doença periférica do nervo. “Se nós não compreendemos o que compo esta porta que permite que os materiais saiam dentro ou, e como a porta trabalha realmente, como pode nós vimos acima com tratamentos específicos quando os nervos não funcionam?” Ubogu disse.

Na pesquisa publicada em relatórios científicos, em Ubogu e em colegas de UAB -- pela primeira vez -- descreva o transcriptome destas pilhas especializadas chamadas pilhas endothelial endoneurial, encontrando 12.881 transcritos do RNA que definem a barreira humana normal do sangue-nervo. Este o mensageiro RNAs é os moldes para os blocos de apartamentos de uma pilha, as proteínas que fornecem a estrutura e a função à pilha viva.

A pesquisa precedente sobre a barreira do sangue-nervo tendeu a olhar apenas um ou algum componente da pilha de cada vez. O transcriptome revela cada active do componente nas pilhas endothelial endoneurial normais que formam a barreira humana do sangue-nervo.

“É como se previamente nós trabalhamos antes com uma lanterna elétrica pequena,” disse Ubogu, que estudou a barreira do sangue-nervo desde 2007. “Este é um projector enorme, revelando. Por exemplo, eu conheci provavelmente não mais de seis componentes das junções apertadas actuais na barreira do sangue-nervo. Com este papel, nós viemos acima com os 133 componentes envolvidos dentro firmemente e as junções dos adherens. Isto é como um sonho vem verdadeiro.”

O conhecimento da expressão normal do RNA e da proteína nas pilhas endothelial endoneurial fornece um guia essencial do modelo ou de referência. Este guia ajudará médicos e pesquisadores a compreender como os nervos periféricos são mantidos os clínicos saudáveis e da ajuda e os químicos médicos para figurar para fora que os transportadores são activos em pilhas endothelial endoneurial, assim que podem projectar os tratamentos da droga que podem realmente alcançar os nervos ou são impedidos de causar dano tóxico aos nervos. O guia pode igualmente dirigir a pesquisa translational em neuropathies periféricos observando como os componentes podem ser interrompidos ou alterado durante a doença ou o ferimento, e ajuda a desenvolver melhores tratamentos para a dor crônica.

O estudo de Ubogu começado dos nervos sural humanos congelados normal preservados no Shin J. Oh Músculo e no laboratório da histopatologia do nervo em UAB. O nervo sural, encontrado na região exterior da vitela do pé, é feito a biópsia geralmente como parte de determinados workups periféricos da neuropatia.

A equipe de UAB isolou transcritos do RNA da barreira do sangue-nervo que forma microvessels directamente do tecido de nervo sural congelado usando uma técnica especializada chamada microdissection da laser-captação. Pelo menos 200 microvessels foram recolhidos de dois adultos fêmeas e dois masculinos que tiveram biópsias normais do nervo. A equipe igualmente isolou o RNA das pilhas endothelial endoneurial refinadas previamente isoladas de uma mulher adulta e crescidas na cultura do tecido. Isolaram o RNA de três passagens, ou cedo, e de oito passagens, ou tarde, para este estudo. A comparação adiantada e atrasada era certificar-se que o RNA não mudou nestas pilhas devido à cultura do tecido.

O RNA dos microvessels endoneurial e das pilhas endothelial foi arranjado em seqüência. Para os microvessels das biópsias, chamado a barreira in situ do sangue-nervo, transcritos teve que concordar no mínimo três das quatro fontes. Para as pilhas endothelial endoneurial da cultura do tecido, chamado in vitro barreira do sangue-nervo, transcritos teve que concordar em ambas as passagens. Os pesquisadores encontraram 12.881 transcritos do RNA que eram comuns à barreira in situ e in vitro do sangue-nervo. As pilhas endothelial endoneurial tecido-cultivadas actuaram como um controle para corrigir para a contaminação possível da barreira in situ do sangue-nervo por pilhas como pericytes e por leucócito actuais com microvessels durante o microdissection da laser-captação.

O transcriptome foi validado duas maneiras. Primeiramente, o transcriptome foi encontrado para incluir marcadores endothelial vasculares previamente identificados, enzimas, receptors do SCAVENGER, receptors do mitogen, transportadores nutrientes, moléculas celulares da adesão, chemokines, adherens e junção apertada, e moléculas associadas junção. Em segundo, os pesquisadores mostraram a expressão, como detectado pelo immunohistochemistry fluorescente indirecto, das proteínas específicas que foram identificadas por este estudo nos microvessels endoneurial do nervo sural de uma outra mulher adulta com uma biópsia normal. Isto incluiu os marcadores que tiveram e não tinham sido identificados previamente nestas pilhas endothelial -- membrana de pilha 31 selecionada, receptor do chemokine, complexo cytoskeletal, conectivo e proteínas segregadas.

Ubogu espera um anfitrião do trabalho translational construir em cima desta pesquisa.

O conhecimento dos componentes e dos reguladores da molécula pequena e o transporte macromolecular original à barreira humana do sangue-nervo podem ajudar à revelação das drogas que podem usar a disposição de transportadores do influxo, de canais e de componentes receptor-negociados do transcytosis para alcançar os nervos. Isto é importante em desenvolver drogas eficazes para neuropathies periféricos e em tratar a dor neuropathic crônica, uma circunstância que afecte 1 por cento a 10 por cento dos povos no mundo inteiro. Isto é crucial importante porque o mundo trata a crise do opiáceo e procura melhores tratamentos, com menos efeitos secundários, para a dor crônica.

Conhecer as moléculas relevantes para o crescimento de vasos sanguíneos e a formação de complexos intercellular da junção podia guiar estratégias terapêuticas aos nervos periféricos do reparo após ferimento traumático. Este conhecimento podia igualmente ajudar a restaurar e preservar a função de nervo periférica nos pacientes com neuropathies periféricos de outras razões, tais como o diabetes e o cancro.

Ubogu diz que o estudo fornece a informação essencial nas causas determinantes possíveis da leucócito que traficam durante o immunosurveillance normal e as redes biológicas que podem ser envolvidos em respostas imunes inatas e adaptáveis periféricas do nervo. Isto poderia melhorar nossa compreensão de como a barreira humana do sangue-nervo responde a ferimento, às infecções virais ou à entrada microbiana da circulação sanguínea nos nervos periféricos.

O trabalho poderia igualmente ajudar-nos melhor a compreender a patogénese e o tratamento visado de desordens auto-imunes nervo-restritas periféricas tais como a síndrome de Guillain-Barré e inflamatório crônico demyelinating polyradiculoneuropathy, duas circunstâncias que podem conduzir à perda de produtividade e independência econômica, dor crônica ou inabilidade.

“Os recursos originais dentro da divisão neuromuscular de UAB e da colaboração com o centro de UAB Heflin para a ciência Genomic eram essenciais a este projecto figurar para fora tão rapidamente o transcriptome humano da barreira do sangue-nervo e detalhada como nós fizemos,” Ubogu disse.