De wetenschappers van de het gentherapie van UNC brengen virale streepjescode aan het licht om blood-brain barrière te doordringen

De therapiebelofte van het gen om de behandeling van vele ziekten, met inbegrip van neurologische ziekten zoals ALS te hervormen. Maar de kleine virussen die therapeutische genen leveren kunnen ongunstige bijwerkingen bij hoge dosissen hebben. De School van UNC van de onderzoekers van de Geneeskunde heeft nu een structuur op deze virussen gevonden die hen beter bij kruising van de bloedsomloop in de hersenen - een zeer belangrijke factor voor het beheer van gentherapie bij lagere dosissen voor het behandelen van hersenen en ruggegraatswanorde maakt.

„Deze structurele „voetafdruk“ wij vonden schijnt om deze virussen te helpen efficiënt in de hersenen worden, die het ontwerp over potentieel veiligere hersenen-gerichte gentherapie informeren,“ bovengenoemde studie hogere auteur Aravind Asokan, Doctoraat, verwante professor van genetica.

De studie, die in Moleculaire Therapie wordt gepubliceerd, onderzocht adeno-geassocieerde virussen (AAVs), de het meest meestal gebruikte virusvectoren voor het leveren van gentherapie. De natuurlijke vormen van deze kleine virussen besmetten normaal mensen zonder ziekte te veroorzaken. Voor gentherapie, verwijderen de wetenschappers het grootste deel van het genoom AAV, vervangen het met therapeutische genetische lading, en spuiten triljoenen exemplaren in de patiënt in.

In principe, kunnen de wetenschappers AAVs wijzigen om sommige celtypes te besmetten meer dan anderen om hun therapeutische nuttige lading te leveren waar zij het meest nodig zijn. Nochtans, kan het meeste AAVs niet gemakkelijk van de bloedsomloop in de hersenen kruisen. Als de meeste andere virussen, neigen zij om door de cellen worden geblokkeerd die strak de haarvaten van lijnhersenen om de zogenaamde blood-brain barrière te vormen.

„Om therapeutische gevolgen in de hersenen te bereiken, moet AAVs soms in hoge dosissen worden gegeven, die de mogelijkheid van dose-dependent giftigheid,“ bovengenoemde eerste auteur Blake Albright, een gediplomeerde onderzoekmedewerker in UNC opheft.

Voor de studie, probeerden Albright, Asokan en de collega's om de eigenschappen te isoleren die AAVs toelaten om de blood-brain barrière gemakkelijker te kruisen. Zij begonnen met twee bekende AAVs, die efficiënt niet de blood-brain barrière kruisen, en die. Zij leidden tot een kleine bibliotheek van nieuwe varianten van deze AAVs door korte rek van DNA van aan andere te ruilen. Zij testten toen deze voor hun capaciteit om de blood-brain barrière in muizen te kruisen.

Op deze wijze isoleerden zij een hechte reeks enkel acht aminozuren op de virale deklaag die de capaciteit verleent om de blood-brain barrière efficiënt te kruisen. „Entend dat de structurele voetafdruk op een andere spanning AAV het om in de hersenen toelaat gemakkelijker te kruisen,“ bovengenoemde Albright.

Het vinden stelt voor dat andere AAVs die voor een gentherapie wordt gebruikt die de hersenen of het ruggemerg richt door het hebben van het zelfde of een gelijkaardige reeks aminozuren zou kunnen worden verbeterd. Het zou de blood-brain barrière efficiënter, kruisen en zou zo in principe een kleinere dosis vereisen om therapeutische gevolgen in de hersenen te bereiken.

Een kleinere dosis AAV zou op zichzelf een kleinere kans van ongunstige bijwerkingen betekenen. Maar de wetenschappers van UNC vonden een ander potentieel veiligheidsvoordeel. Vergeleken bij hun ouderlijke spanningen, zouden de varianten AAV die de belangrijkste reeks aminozuren bevatten minder waarschijnlijk in andere, niet-hersenencellen, met inbegrip van levercellen krijgen. De voorbijgaande levergiftigheid is een significante zorg in gentherapie, wanneer de hoge dosissen worden vereist.

„Wij vonden ook dat onze varianten AAV die deze zeer belangrijke aminozuurvoetafdruk bevatten bij voorkeur in neuronen eerder dan andere types van hersenencel worden,“ bovengenoemde Asokan. „Dit zou voor wat gentherapie bijzonder nuttig kunnen zijn dat de hersenen.“ richt

De therapie van het gen tegen neurologische ziekten is in onderzoek in klinische en preclinical proeven, en omvat therapie voor ALS, de ziekte van Huntington, Ruggegraats SpierAtrophy, de ataxie van Friedrich, en andere wanorde.

De onderzoekers van UNC proberen nu om de nauwkeurige moleculaire details van te bepalen hoe de reeks aminozuren AAV de virussen toestaat om de blood-brain barrière te kruisen. Zij bestuderen ook hoe de structuren die blood-brain barrière kruisend toelaten van dierlijke species één aan een andere zouden kunnen verschillen.

Bron: https://news.unchealthcare.org/news/2018/february/gene-therapy-researchers-find-viral-barcode-to-cross-the-blood-brain-barrier

Advertisement