Les scientifiques de thérapie génique d'UNC découvrent code barre viral pour pénétrer la barrière hémato-encéphalique

Les thérapies géniques promettent de révolutionner la demande de règlement de beaucoup de maladies, y compris les maladies neurologiques telles que des ALS. Mais les petits virus qui livrent les gènes thérapeutiques peuvent avoir des effets secondaires défavorables aux doses élevées. Les chercheurs d'École de Médecine d'UNC ont maintenant trouvé une structure sur ces virus qui les transforme meilleurs au croisement à partir de la circulation sanguine en cerveau - un facteur clé pour administrer des thérapies géniques aux doses inférieures pour traiter le cerveau et les troubles spinaux.

« Cette « empreinte de pas structurelle » que nous avons trouvé semble aider ces virus à entrer efficacement dans le cerveau, qui avise le modèle des thérapies géniques cerveau-visées potentiellement plus sûres, » a dit l'étude l'auteur Aravind supérieur Asokan, PhD, professeur agrégé de génétique.

L'étude, publiée dans le traitement moléculaire, virus adeno-associés examinés (AAVs), les vecteurs de virus les plus utilisés généralement pour fournir des thérapies géniques. Les formes naturelles de ces petits virus infectent normalement des gens sans entraîner la maladie. Pour des thérapies géniques, les scientifiques retirent la majeure partie du génome d'AAV, la remplacent par la cargaison génétique thérapeutique, et injectent des trillions des copies dans le patient.

En principe, les scientifiques peuvent modifier AAVs pour infecter quelques types de cellules davantage que d'autres pour livrer leurs charges utiles thérapeutiques où ils sont les plus nécessaires. Cependant, la plupart d'AAVs ne peut pas facilement croiser de la circulation sanguine dans le cerveau. Comme la plupart des autres virus, ils tendent à être bloqués par les cellules qui rayent fortement des capillaires de cerveau pour former la soi-disant barrière hémato-encéphalique.

« Pour réaliser des effets thérapeutiques dans le cerveau, AAVs parfois doivent être donné dans des doses élevées, qui soulève la possibilité de toxicité dépendante de la dose, » a dit le premier l'auteur Blake Albright, une aide à la recherche licenciée à l'UNC.

Pour l'étude, Albright, Asokan et collègues ont essayé d'isoler les caractéristiques qui permettent à AAVs de croiser la barrière hémato-encéphalique plus facilement. Ils ont commencé par par deux AAVs connu un, qui ne croisent pas efficacement la barrière hémato-encéphalique, et un qui font. Ils ont produit une petite bibliothèque des variantes neuves des ces AAVs par des extensions courtes échangeantes d'ADN de l'un à l'autre. Ils ont alors vérifié ces derniers pour que leur capacité croise la barrière hémato-encéphalique chez les souris.

De cette façon ils ont isolé un ensemble étroitement aligné de juste huit acides aminés sur la couche virale qui s'entretient la capacité de croiser la barrière hémato-encéphalique efficacement. « Greffant que l'empreinte de pas structurelle sur une autre tension d'AAV lui permet de croiser dans le cerveau beaucoup plus facilement, » Albright a dit.

La conclusion propose que l'autre AAVs utilisé pour une thérapie génique visant le cerveau ou la moelle épinière pourrait être amélioré en ayant la même chose ou un ensemble assimilé d'acides aminés. Elle croiserait la barrière hémato-encéphalique plus efficacement, et en principe exigerait ainsi d'une plus petite dose de réaliser des effets thérapeutiques dans le cerveau.

Une plus petite dose d'AAV signifierait en soi une plus petite possibilité des effets secondaires défavorables. Mais les scientifiques d'UNC ont trouvé un autre avantage potentiel de sécurité. Comparé à leurs tensions parentales, variantes d'AAV contenant l'ensemble principal d'acides aminés étaient moins pour entrer dans autre, cellules de non-cerveau, y compris des cellules de foie. La toxicité passagère de foie est une préoccupation significative dans la thérapie génique, quand des doses élevées sont exigées.

« Nous avons également constaté que nos variantes d'AAV contenant cette empreinte de pas acide aminée principale entrent préférentiellement dans des neurones plutôt que d'autres types de cellule du cerveau, » Asokan avons dit. « Ceci pourrait être particulièrement utile pour quelques thérapies géniques qui visent le cerveau. »

Les thérapies géniques contre les maladies neurologiques sont à l'étude dans des essais cliniques et précliniques, et comprennent des traitements pour des ALS, l'ataxie de maladie de Huntington, d'amyotrophie spinale, de Friedrich, et d'autres troubles.

Les chercheurs d'UNC essayent maintenant de déterminer les détails moléculaires précis de la façon dont l'ensemble d'acides aminés d'AAV permet aux virus de croiser la barrière hémato-encéphalique. Ils étudient également comment les structures qui activent le croisement de barrière hémato-encéphalique pourraient différer d'une substance animale à l'autre.

Advertisement