Gli scienziati di terapia genica di UNC scoprono il codice a barre virale per penetrare la barriera ematomeningea

Le terapie geniche promettono di rivoluzionare il trattamento di molte malattie, compreso le malattie neurologiche quale ALS. Ma i piccoli virus che consegnano i geni terapeutici possono avere effetti secondari avversi alle dosi elevate. I ricercatori della scuola di medicina di UNC ora hanno trovato una struttura su questi virus che li trasforma migliori all'incrocio dalla circolazione sanguigna il cervello - un fattore chiave per l'amministrazione delle terapie geniche alle dosi più basse per il trattamento il cervello e dei disordini spinali.

“Questa “orma strutturale„ che abbiamo trovato sembra aiutare questi virus ad entrare efficientemente nel cervello, che informa la progettazione delle terapie geniche cervello-mirate a potenzialmente più sicure,„ ha detto lo studio l'autore Aravind senior Asokan, il PhD, professore associato della genetica.

Lo studio, pubblicato nella terapia molecolare, ha esaminato i virus adeno-associati (AAVs), i vettori del virus più comunemente usati per la consegna delle terapie geniche. I moduli naturali di questi piccoli virus infettano normalmente la gente senza causare la malattia. Per le terapie geniche, gli scienziati eliminano la maggior parte del genoma di AAV, lo sostituiscono con carico genetico terapeutico ed iniettano i trilioni delle copie nel paziente.

In linea di principio, gli scienziati possono modificare AAVs per infettare alcuni tipi delle cellule più di altri per consegnare i loro carichi utili terapeutici in cui sono i più necessari. Tuttavia, la maggior parte del AAVs non può attraversare facilmente dalla circolazione sanguigna nel cervello. Come la maggior parte degli altri virus, tendono ad essere bloccati dalle celle che allineano strettamente i capillari del cervello per formare la cosiddetta barriera ematomeningea.

“Per raggiungere gli effetti terapeutici nel cervello, AAVs a volte deve arrendersi le dosi elevate, che solleva la possibilità della tossicità dipendente dalla dose,„ ha detto primo l'autore Blake Albright, un assistente di ricerca laureato ad UNC.

Per lo studio, Albright, Asokan ed i colleghi hanno provato ad isolare le funzionalità che permettono a AAVs di attraversare più facilmente la barriera ematomeningea. Hanno cominciato con due AAVs conosciuto uno, che non attraversa efficientemente la barriera ematomeningea ed uno che fa. Hanno creato una piccola libreria di nuove varianti dei questi AAVs dai brevi allungamenti d'operazione swap di DNA da uno all'altro. Poi hanno provato questi a loro capacità di attraversare la barriera ematomeningea in mouse.

In questo modo hanno isolato un insieme appropriatamente orientato di appena otto amminoacidi sul rivestimento virale che conferisce la capacità di attraversare efficientemente la barriera ematomeningea. “Innestando che l'orma strutturale su un altro sforzo di AAV gli permette di attraversare molto più facilmente nel cervello,„ Albright ha detto.

L'individuazione suggerisce che l'altro AAVs usato per una terapia genica che mira al cervello o al midollo spinale potrebbe essere migliorato avendo gli stessi o un simile insieme degli amminoacidi. Attraverserebbe più efficientemente la barriera ematomeningea e così in linea di principio richiederebbe una più piccola dose di raggiungere gli effetti terapeutici nel cervello.

Una più piccola dose di AAV in sé significherebbe una più piccola probabilità degli effetti secondari avversi. Ma gli scienziati di UNC hanno trovato un altro vantaggio potenziale della sicurezza. Confrontato ai loro sforzi parentali, le varianti di AAV che contengono l'insieme chiave degli amminoacidi erano meno probabili entrare in altro, celle del non cervello, compreso le celle di fegato. La tossicità transitoria del fegato è una preoccupazione significativa nella terapia genica, quando le dosi elevate sono richieste.

“Egualmente abbiamo trovato che le nostre varianti di AAV che contengono questa orma chiave dell'amminoacido entrano preferenziale nei neuroni piuttosto che altri tipi della cellula cerebrale,„ Asokan abbiamo detto. “Questo potrebbe essere particolarmente utile per alcune terapie geniche che mirano al cervello.„

Le terapie geniche contro le malattie neurologiche sono in esame nelle prove cliniche e precliniche e comprendono le terapie per ALS, la malattia di Huntington, l'atassia muscolare spinale di Friedrich, di atrofia ed altri disordini.

I ricercatori di UNC ora stanno provando a determinare i dettagli molecolari precisi di come l'insieme degli amminoacidi di AAV permette che i virus attraversino la barriera ematomeningea. Egualmente stanno studiando come le strutture che permettono all'incrocio della barriera ematomeningea potrebbero differire dalle specie animali una ad un altro.

Sorgente: https://news.unchealthcare.org/news/2018/february/gene-therapy-researchers-find-viral-barcode-to-cross-the-blood-brain-barrier

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