Os cientistas da terapia genética de UNC descobrem o código de barras viral para penetrar a barreira do sangue-cérebro

As terapias genéticas prometem revolucionar o tratamento de muitas doenças, incluindo doenças neurológicas tais como o ALS. Mas os vírus pequenos que entregam genes terapêuticos podem ter efeitos secundários adversos em doses altas. Os pesquisadores da Faculdade de Medicina de UNC têm encontrado agora uma estrutura nestes vírus que os fizesse melhores no cruzamento da circulação sanguínea no cérebro - um factor chave para administrar terapias genéticas em umas mais baixas doses para tratar o cérebro e desordens espinais.

“Esta “pegada estrutural” que nós encontramos parece ajudar estes vírus a obter eficientemente no cérebro, que informa o projecto de umas terapias genéticas cérebro-visadas potencial mais seguras,” disse o estudo autor Aravind superior Asokan, PhD, professor adjunto da genética.

O estudo, publicado na terapia molecular, examinou os vírus adeno-associados (AAVs), os vectores os mais de uso geral do vírus para entregar terapias genéticas. Os formulários naturais destes vírus pequenos contaminam normalmente povos sem causar a doença. Para terapias genéticas, os cientistas removem a maioria do genoma de AAV, substituem-nos com a carga genética terapêutica, e injectam-nos trilhões das cópias no paciente.

Em princípio, os cientistas podem alterar AAVs para contaminar alguns tipos da pilha mais do que outro para entregar suas cargas úteis terapêuticas onde são os mais necessários. Contudo, a maioria de AAVs não pode facilmente cruzar-se da circulação sanguínea no cérebro. Como a maioria outros de vírus, tendem a ser obstruídos pelas pilhas que alinham firmemente capilares do cérebro para formar a barreira assim chamada do sangue-cérebro.

“Para conseguir efeitos terapêuticos no cérebro, AAVs às vezes tem que ser dado em doses altas, que levanta a possibilidade de toxicidade dependente da dose,” disse primeiro autor Blake Albright, um assistente de pesquisa graduado em UNC.

Para o estudo, Albright, Asokan e os colegas tentaram isolar as características que permitem AAVs de cruzar mais facilmente a barreira do sangue-cérebro. Começaram com dois o AAVs conhecido um, que não cruza eficientemente a barreira do sangue-cérebro, e um que faz. Criaram uma biblioteca pequena de variações novas dos estes AAVs por estiramentos curtos de troca do ADN de um para o outro. Testaram então estes para que sua capacidade cruze a barreira do sangue-cérebro nos ratos.

Desta maneira isolaram um grupo fechado de apenas oito ácidos aminados no revestimento viral que confere a capacidade para cruzar eficientemente a barreira do sangue-cérebro. “Transplantando que a pegada estrutural em uma outra tensão de AAV a permite de se cruzar muito mais facilmente no cérebro,” Albright disse.

Encontrar sugere que o outro AAVs usado para uma terapia genética que visa o cérebro ou a medula espinal possa ser melhorado tendo os mesmos ou um grupo similar de ácidos aminados. Cruzaria a barreira do sangue-cérebro mais eficientemente, e assim em princípio exigiria uma dose menor conseguir efeitos terapêuticos no cérebro.

Uma dose menor de AAV significaria em si mesmo uma possibilidade menor de efeitos secundários adversos. Mas os cientistas de UNC encontraram um outro benefício potencial da segurança. Comparado a suas tensões parentais, as variações de AAV que contêm o grupo chave de ácidos aminados eram menos prováveis obter em outro, pilhas do não-cérebro, incluindo pilhas de fígado. A toxicidade transiente do fígado é um interesse significativo na terapia genética, quando as doses altas são exigidas.

“Nós igualmente encontramos que nossas variações de AAV que contêm esta pegada chave do ácido aminado obtêm preferencial nos neurônios um pouco do que outros tipos do neurónio,” Asokan dissemos. “Isto poderia ser particularmente útil para algumas terapias genéticas que visam o cérebro.”

As terapias genéticas contra doenças neurológicas estão sob a investigação em experimentações clínicas e pré-clínicas, e incluem terapias para o ALS, a doença de Huntington, a ataxia muscular espinal da atrofia, do Friedrich, e outras desordens.

Os pesquisadores de UNC estão tentando agora determinar os detalhes moleculars precisos de como o grupo de ácidos aminados de AAV permite que os vírus cruzem a barreira do sangue-cérebro. Igualmente estão estudando como as estruturas que permitem o cruzamento da barreira do sangue-cérebro puderam diferir de uma espécie animal a outra.

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