Los científicos de la terapia génica de UNC destapan el código de barras viral para penetrar la barrera hematoencefálica

Las terapias génicas prometen revolucionar el tratamiento de muchas enfermedades, incluyendo enfermedades neurológicas tales como ALS. Pero los pequeños virus que entregan genes terapéuticos pueden tener efectos secundarios adversos en las altas dosis. Los investigadores de la Facultad de Medicina de UNC ahora han encontrado una estructura en estos virus que los hace mejores en el cruce de la circulación sanguínea en el cerebro - un factor clave para administrar terapias génicas en dosis más inferiores para tratar el cerebro y desordenes espinales.

“Esta “huella estructural” que encontramos parece ayudar a estos virus a conseguir eficientemente en el cerebro, que informa al diseño terapias génicas cerebro-apuntadas potencialmente más seguras,” dijo el estudio autor Aravind mayor Asokan, doctorado, profesor adjunto de la genética.

El estudio, publicado en terapia molecular, examinó los virus adeno-asociados (AAVs), los vectores más de uso general del virus para entregar terapias génicas. Las formas naturales de estos pequeños virus infectan normalmente a gente sin causar enfermedad. Para las terapias génicas, los científicos quitan la mayor parte del genoma de AAV, lo reemplazan por el cargamento genético terapéutico, e inyectan trillones de copias en el paciente.

En principio, los científicos pueden modificar AAVs para infectar algunos tipos de la célula más que otros para entregar sus cargas útiles terapéuticas donde están los más necesarios. Sin embargo, la mayoría del AAVs no puede cruzar fácilmente de la circulación sanguínea en el cerebro. Como la mayoría de los otros virus, tienden a ser cegados por las células que forran apretado capilares del cerebro para formar la supuesta barrera hematoencefálica.

“Para lograr efectos terapéuticos en el cerebro, AAVs tiene que ser dado a veces en altas dosis, que menciona la posibilidad de la toxicidad dosis-relacionada,” dijo a primer autor Blake Albright, asistente de investigación graduado en UNC.

Para el estudio, Albright, Asokan y los colegas intentaron aislar las características que permiten a AAVs cruzar la barrera hematoencefálica más fácilmente. Comenzaron con dos AAVs conocido uno, que no cruza eficientemente la barrera hematoencefálica, y uno que lo hace. Crearon una pequeña biblioteca de nuevas variantes de estos AAVs por alargamientos cortos de intercambio de la DNA de uno a otro. Entonces probaron éstos para que su capacidad cruce la barrera hematoencefálica en ratones.

De esta manera aislaron un equipo de cerca espaciado de apenas ocho aminoácidos en la capa viral que consulta la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica eficientemente. “Injertando que la huella estructural sobre otra deformación de AAV le permite cruzar en el cerebro mucho más fácilmente,” Albright dijo.

El encontrar sugiere que el otro AAVs usado para una terapia génica que apuntaba el cerebro o la médula espinal se pudo perfeccionar teniendo lo mismo o un equipo similar de aminoácidos. Cruzaría la barrera hematoencefálica más eficientemente, y en principio requeriría así una dosis más pequeña lograr efectos terapéuticos en el cerebro.

Una dosis más pequeña de AAV en sí mismo medio una ocasión más pequeña de efectos secundarios adversos. Pero los científicos de UNC encontraron otra ventaja potencial del seguro. Comparado a sus deformaciones parentales, las variantes de AAV que contenían el equipo dominante de aminoácidos eran menos probables conseguir en otro, células del no-cerebro, incluyendo las células de hígado. La toxicidad transitoria del hígado es una preocupación importante en terapia génica, cuando se requieren las altas dosis.

“También encontramos que nuestras variantes de AAV que contienen esta huella dominante del aminoácido consiguen preferencial en las neuronas bastante que otros tipos de la neurona,” a Asokan dijimos. “Esto podría ser determinado útil para algunas terapias génicas que apuntan el cerebro.”

Las terapias génicas contra enfermedades neurológicas están bajo investigación en juicios clínicas y preclínicas, e incluyen las terapias para el ALS, la enfermedad de Huntington, la ataxia muscular espinal de la atrofia, de Friedrich, y otros desordenes.

Los investigadores de UNC ahora están intentando determinar los detalles moleculares exactos de cómo el equipo de aminoácidos de AAV permite que los virus crucen la barrera hematoencefálica. También están estudiando cómo las estructuras que habilitan el cruce de la barrera hematoencefálica pudieron diferir a partir de una especie animal a otra.

Fuente: https://news.unchealthcare.org/news/2018/february/gene-therapy-researchers-find-viral-barcode-to-cross-the-blood-brain-barrier

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