Forskare för UNC-genterapi avtäcker den virus- barcoden för att tränga igenom blod-hjärnan barriären

Genterapier lovar för att revolutionera behandlingen av många sjukdomar, inklusive neurological sjukdomar liksom ALS. Men de små virusen, som levererar terapeutiska gener, kan ha motsatt biverkningar på kickdoser. UNC skolar av medicinforskare har nu funnit en strukturera på dessa virus som gör dem förbättrar på korsningen från bloodstreamen in i hjärnan - ett nyckel- dela upp i faktorer för att administrera genterapier på lägre doser för behandling av hjärnan och av ryggrads- oordningar.

”Verkar detta strukturella ”fotspår” som vi grundar, för att hjälpa dessa virus att få effektivt in i hjärnan, som informerar designen av potentiellt säkrare hjärna-uppsätta som mål genterapier,” sade den höga författare Aravind Asokan, PhD, förbunden professor för studien av genetik.

Studien som publicerades i molekylär terapi, undersökte adeno-tillhörande virus (AAVs), de mest gemensam använda virusvektorerna för att leverera genterapier. Det naturligt bildar av dessa små virus smittar normalt folk, utan att orsaka sjukdomen. För genterapier tar byter ut injicerar forskare bort mest av AAV-genom, den med terapeutisk genetisk last och triljoner av kopierar in i den tålmodig.

I princip kan forskare ändra AAVs för att smitta några celltyper mer än andra för att leverera deras terapeutiska laster var de är nödvändigast. Emellertid kan mest AAVs inte lätt korsa från bloodstreamen in i hjärnan. Gilla mest andra virus, dem ansar för att blockeras av cellerna som fodrar stramt hjärncapillaries för att bilda denkallade blod-hjärnan barriären.

”Verkställer att uppnå terapeutiskt i hjärnan, måste AAVs ibland att ges i kickdoser, som lönelyfter möjligheten av dos-anhörigen toxicitet,”, sade den första författare Blake Albright, en doktorand- forskningassistent på UNC.

För studien försökte Albright, Asokan och kollegor till isolaten särdragen som möjliggör AAVs för att korsa blod-hjärnan barriären lättare. De startade med två bekant AAVs, en, som inte korsar effektivt blod-hjärnan barriären, och en som gör. De skapade ett litet arkiv av nya variants av dessa AAVs av bytande kort elasticiteter av DNA från en till annan. De testade därefter dessa för att deras kapacitet ska korsa blod-hjärnan barriären i möss.

På så sätt isolerade de en nära görad mellanslag uppsättning av precis åtta amino syror på det virus- täcka det tilldelar kapaciteten att korsa blod-hjärnan barriären effektivt. ”Möjliggör att inympa, att det strukturella fotspåret på en annan AAV anstränger, den för att korsa in i hjärnan mycket lättare,”, sade Albright.

Finna föreslår att annan AAVs som användes för en genterapi som uppsätta som mål hjärnan eller ryggmärgen kan förbättras genom att ha samma eller en liknande uppsättning av amino syror. Det skulle argt blod-hjärnan barriären effektivare, och thus i den skulle principen kräv en mindre dos att uppnå terapeutiskt verkställer i hjärnan.

En mindre AAV-dos skulle i honom medel som ett mindre riskerar av motsatt biverkningar. Men UNC-forskarna grundar en annan potentiell säkerhet gynnar. Jämfört till deras föräldra- anstränger, AAV-variants som innehåller den nyckel- uppsättningen av amino syror, var mindre rimligt att få in i annan, non-hjärnan celler, inklusive leverceller. Övergående levertoxicitet är ett viktigt bekymmer i genterapi, när kickdoser krävs.

”Grundar vi också, att våra AAV-variants som innehåller detta nyckel- amino syrliga fotspår får prioriterat in i neurons som är snarlika än andra typer för hjärncell,” Asokan sade. ”Kunde detta vara bestämt användbart för några genterapier som uppsätta som mål hjärnan.”,

Genterapier mot neurological sjukdomar är under utredning i kliniska och preclinical försök och inkluderar terapier för ALS, Huntingtons sjukdom, ryggrads- muskulöst förtvinar, Friedrichs ataxiaen och andra oordningar.

UNC-forskarna är nu prövas att bestämma den molekylära precisera specificerar av hur uppsättningen av amino syror för AAV låter virusen korsa blod-hjärnan barriären. De studerar också hur strukturerar som möjliggör blod-hjärna barriärkorsning styrka skilja sig åt från djurart en till another.

Källa: https://news.unchealthcare.org/news/2018/february/gene-therapy-researchers-find-viral-barcode-to-cross-the-blood-brain-barrier

Advertisement