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“L'approccio di chimica di clic„ può migliorare i beni di malattia-combattimento delle droghe

I ricercatori al The Scripps Research Institute (TSRI) hanno sviluppato un rapido e un modo semplice modificare simultaneamente dozzine di droghe o di molecole per migliorare i loro beni di malattia-combattimento. Facendo uso dell'approccio, gli scienziati hanno scambiato un gruppo chimico per un altro in 39 droghe di cancro; e scoperto sotto il laboratorio condiziona che le versioni chimicamente alterate di tre delle droghe hanno avute attività anticancro più potente.

I risultati, pubblicati oggi nel giornale della società di prodotto chimico americano, rivelano un'applicazione potente di cosiddetta “chimica di clic„ alla scoperta della droga.

“Dovete fare solitamente migliaia o milioni di molecole e passare con un grande processo di vagliatura trovare una o due molecola che sono interessanti e potrebbero lavorare,„ dice Peng Wu, PhD, un professore associato di TSRI ed uno degli autori principali dello studio. “Con questo nuovo approccio, potete salvare il tempo e la moneta cominciando con le droghe e le molecole che conoscete è già attiva e chiedente se una modifica rapida fa affatto meglio qualsiasi di loro.„

“I nostri risultati la indicano che potremo catturiamo una droga e che rendono più potente, più velocemente agendo ed eventualmente con migliore biodisponibilità,„ aggiunge il premio Nobel K. Barry Sharpless, PhD, che guidato co lo studio.

Sharpless, il TSRI W.M. Keck professore di chimica, in primo luogo immaginato chimica di clic negli anni 90. La chimica di clic è il termine per le reazioni molecolari semplici che possono ciascuno essere effettuate in un contenitore, indisturbato dall'acqua e generano appena un prodotto stabile ad alto rendimento. Sharpless confronta il metodo a decorare le molecole come gli alberi di Natale, aggiungenti un nuovo “ornamento„ funzionale ad uno dei rami di una molecola, che chiama “hub cliccabili.„

“Invece di perseguire i cavi, che è il metodo tradizionale, la chimica di clic di SuFEx è circa i candidati di promessa connettenti della droga direttamente con gli obiettivi,„ dice Sharpless.

Una di ultime reazioni di chimica di clic sviluppate dal gruppo di Sharpless era scambio di fluoruro dello zolfo (vi) (SuFEx), che trasforma qualsiasi gruppo chimico del fenolo in un fluorosulfate. Poiché i fluorosulfates hanno alcuni vantaggi sopra i fenoli; compreso l'associazione più stretta alle proteine e meno capacità essere modificato nella cella; la reazione di SuFEx offre un modo potenzialmente migliorare le droghe del fenolo.

Tuttavia, la trasformazione conta tipicamente sul gas del fluoruro di sulfuryl, che lo rende duro eseguire su molte molecole differenti allo stesso tempo; ogni reazione deve essere effettuata in sua propria boccetta.

Nel nuovo documento, Sharpless e Wu indicano che il gas del fluoruro di sulfuryl può essere dissolto in un solvente organico per fare un modulo liquido del reagente stato necessario per SuFEx. “Ora, improvvisamente, possiamo utilizzare questo negli esperimenti di alto-capacità di lavorazione,„ dice Wu.

Per verificare l'utilità della reazione nella scoperta della droga, Sharpless, Wu ed i loro colleghi hanno messo 39 droghe di cancro attuali che contengono i fenoli nelle lastre grosse, aggiunte la versione liquida del fluoruro di sulfuryl a ciascuno bene e cellule tumorali esposte sia ai composti di originale che alle versioni risultanti del fluorosulfate. In tre istanze, la nuova droga del fluorosulfate ha ucciso più cellule tumorali che la versione originale. Una volta modificata con SuFEx, la droga di cancro al seno Fulvestrant ha avuta un grande effetto sui ricevitori dell'estrogeno in celle di cancro al seno e la droga di cancro Combretastatin A4 era 70 volte più potente contro le celle di tumore del colon.

Sopra ulteriore esame, i ricercatori hanno scoperto che le nuove molecole limitate meglio ai loro obiettivi molecolari ed erano meno suscettibili di essere metabolizzato dalle celle.

“Pensiamo che il nostro approccio sia generalmente applicabile a modifica della droga fuori appena delle droghe di cancro,„ dice Wu. Il gruppo già sta usando la nuova alto-capacità di lavorazione SuFEx per modificare le droghe che mirano alle celle di T del sistema immunitario, lui aggiunge.