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Les chercheurs décrivent l'étape importante vers la thérapie génique pour des patients présentant la maladie de Sandhoff

Les bébés avec la maladie rare et mortelle de Sandhoff d'affection génétique commencent à manquer des étapes du développement quelques mois seulement après la naissance. Manquant du tonus musculaire, ils n'apprennent jamais à s'asseoir, développent des têtes trop grandes pour soulever et souffrir éventuellement des grippages incontrôlables. Il n'y a aucun remède.

« Avec excellent traitement symptomatique, les enfants peuvent survivre jusqu'à l'âge 5 environ, » a dit M. Cynthia Tifft de l'institut de recherches national de génome humain, une partie des instituts de la santé nationaux.

Apparaître de papier dans l'édition du 1er mars du tourillon de la recherche lipidique des chercheurs supérieurs Tifft et Richard Proia et auteur important Laura Allende de l'institut national de NIH du diabète et des maladies rénales digestives et, et leurs collègues, décrit une étape importante vers la thérapie génique pour des patients présentant la maladie de Sandhoff.

La maladie est un trouble lysosomal de stockage. Les enzymes dans le lysosome décomposent normalement les molécules inutiles. Quand on ne fonctionne pas, la molécule qu'il devrait dégrader commence à s'accumuler.

La maladie de Sandhoff affecte une enzyme qui décompose les gangliosides appelés de lipides complexes. L'accumulation de ganglioside entraîne éventuellement la mort cellulaire dans le cerveau et la moelle épinière.

Le premier modèle humain pour la maladie de Sandhoff

Les chercheurs ont voulu savoir si les problèmes qui apparaissent très peu après que la naissance dans des patients de Sandhoff se développent réellement pendant la grossesse. La maladie est ultra-rare ; Les estimations de Tifft cinq enfants sont nées avec elle aux États-Unis tous les ans. Par conséquent, les la plupart de ce qui est connue au sujet de la maladie viennent d'étudier les souris génétiquement conçues, qui ne sont pas une comparaison parfaite.

Cette étude a commencé quand un bébé avec la maladie de Sandhoff est venu à la clinique de Tifft, où le généticien médical soigne des patients avec les formes infantiles et plus douces d'adulte-début de la maladie. Les chercheurs ont pris des cellules de la peau du bébé et les ont reprogrammées dans les cellules souche pluripotent induites. Ces cellules, comme celles dans un embryon, peuvent mûrir dans n'importe quelle cellule saisissent le fuselage.

L'équipe a produit les cellules en bonne santé de contrôle à l'aide du génome CRISPR/Cas9 éditant pour rectifier une copie du gène affecté dans les cellules souche du patient. Les chercheurs puis induits les deux ensembles de cellules souche à se développer dans les groupes simples d'organoids appelés de cellules du cerveau, au sujet de la taille de l'effaceur sur un crayon. Les chercheurs comparés les organoids sains et Sandhoff-affectés pour découvrir comment l'enzyme perturbée pourrait affecter le développement précoce.

Problèmes inattendus avec le développement

Comme prévu, les chercheurs ont vu l'accumulation de molécules de ganglioside dans les organoids de Sandhoff. Les organoids sains n'ont pas montré cette accumulation, confirmant que l'intervention génétique avait fonctionné. Mais les chercheurs ont également trouvé quelque chose étonnante.

« La caractéristique principale de cette maladie, chez l'homme et chez la souris modélise, est le neurodegeneration, » Proia a expliqué. Mais au lieu de la mort cellulaire dans les organoids de la maladie de Sandhoff, les chercheurs ont vu la surcroissance de cellules. Bien qu'il n'y ait eu aucune différence entre les cellules souche, les organoids de Sandhoff étaient beaucoup plus grands que les sains, imitant les grands cerveaux des patients.

Le profil des gènes exprimés en organoids sains semble beaucoup comme le premier trimestre de la grossesse. Cependant, les chercheurs ont constaté que les organoids avec la maladie de Sandhoff ont eu des changements des gènes qui régissent la maturation de cellules. Au lieu de l'arrangement dans un rôle en tant que cellules adultes différenciées, les cellules de Sandhoff ont juste continué l'élevage. Il reste à déterminer comment l'enzyme abrupte de ganglioside mène aux changements de l'expression du gène.

La « plupart d'entre nous avait pensé aux maladies lysosomal de stockage comme si tout va simplement bien jusqu'à ce que ces molécules commencent à s'accumuler, » a dit Ron Schnaar, un professeur à l'Université John Hopkins qui recherche des gangliosides dans le cerveau et n'était pas impliquée dans cette étude. « Mais il y a toujours eu une édition de bouillonnement de si les molécules elles-mêmes ont un effet, autre qu'augmenter jusqu'à des énormes quantités. »

Schnaar a dit que cet article est le premier pour aborder cette question, prouvant que la perturbation des gangliosides affecte le développement du cerveau chez l'homme.

Un circuit vers la thérapie génique de la maladie de Sandhoff

CRISPR, l'approche originelle des chercheurs pour rectifier le gène, est toujours loin de la clinique. Par conséquent, les chercheurs ont également vérifié une approche plus pratique de thérapie génique, qui avait déjà été couronnée de succès dans des modèles animaux de la maladie de Sandhoff.

Ils avaient l'habitude un virus pour introduire le gène aux organoids de Sandhoff qui étaient de 4 semaines de. Environ pendant deux semaines après réception de la thérapie génique, les organoids qui avaient été traités étaient plus proches dans la taille des organoids sains et n'ont plus eu de grands blocs du ganglioside.

« Qui est la première épreuve du principe dans un système modèle humain que la thérapie génique peut réellement être avantageuse pour ces chevreaux, » a dit Tifft. L'approche virale de thérapie génique est dans les études cliniques pour d'autres troubles lysosomal de stockage, et la première thérapie génique approuvée par le FDA pour n'importe quelle affection génétique emploie un virus assimilé.

Malheureusement, le patient dont les cellules de la peau ont été employées pour cette étude est mort à l'âge 4. Tandis qu'il vient trop tard pour elle, la recherche frappe une note pleine d'espoir pour des générations futures d'enfants avec la maladie de Sandhoff.