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I ricercatori descrivono il punto importante verso terapia genica per i pazienti con la malattia di Sandhoff

I bambini con la malattia rara e micidiale di Sandhoff di malattia genetica cominciano a mancare le pietre miliari inerenti allo sviluppo pochi mesi dopo la nascita. Mancando del tono di muscolo, mai imparano sedersi su, non sviluppano le teste troppo grandi per sollevare e finalmente soffrire gli attacchi incontrollabili. Non c'è maturazione.

“Con cura complementare eccellente, i bambini possono sopravvivere a fino all'età 5 circa,„ ha detto il Dott. Cynthia Tifft dell'istituto di ricerca nazionale del genoma umano, parte degli istituti della sanità nazionali.

Comparire articolo nell'edizione del 1° marzo del giornale della ricerca sui lipidi dai ricercatori senior Tifft e Richard Proia e l'autore principale Laura Allende dell'istituto nazionale di NIH del diabete e digestivo e delle malattie renali ed i loro colleghi, descrivono un punto importante verso terapia genica per i pazienti con la malattia di Sandhoff.

La malattia è un disordine lysosomal di stoccaggio. Gli enzimi nel lisosoma ripartono normalmente le molecole non necessarie. Quando uno non funziona, la molecola che dovrebbe degradarsi comincia a accumularsi.

La malattia di Sandhoff pregiudica un enzima che riparte i lipidi complessi chiamati gangliosidi. La capitalizzazione del ganglioside finalmente causa la morte delle cellule nel cervello e nel midollo spinale.

Il primo modello umano per la malattia di Sandhoff

I ricercatori hanno voluto sapere se i problemi che compariranno molto presto dopo che la nascita nei pazienti di Sandhoff realmente si sviluppa durante la gravidanza. La malattia è ultra-rara; I preventivi di Tifft cinque bambini nascono ogni anno con negli Stati Uniti. Di conseguenza, la maggior parte di che cosa è conosciuto circa la malattia viene dallo studio dei mouse geneticamente costruiti, che non sono un confronto perfetto.

Questo studio ha cominciato quando un bambino con la malattia di Sandhoff è venuto alla clinica di Tifft, in cui il genetista medico cura i pazienti con i moduli infantili e più delicati di adulto-inizio della malattia. I ricercatori hanno catturato le cellule epiteliali dal bambino e le hanno riprogrammate nelle cellule staminali pluripotent incitate. Quelle celle, come quelle in un embrione, possono maturare in tutta la cella per digitare dentro l'organismo.

Il gruppo ha creato le celle in buona salute di controllo usando il genoma CRISPR/Cas9 che modificano per correggere una copia del gene commovente nelle cellule staminali del paziente. I ricercatori poi hanno incitato i due insiemi delle cellule staminali a svilupparsi nei gruppi semplici di cellule cerebrali chiamate organoids, circa la dimensione della gomma su una matita. I ricercatori hanno confrontato i organoids sani e Sandhoff-commoventi per scoprire come l'enzima di disturbo potrebbe pregiudicare lo sviluppo iniziale.

Problemi inattesi con sviluppo

Come previsto, i ricercatori hanno veduto la capitalizzazione delle molecole del ganglioside nei organoids di Sandhoff. I organoids sani non hanno mostrato questa capitalizzazione, confermante che l'intervento genetico aveva funzionato. Ma i ricercatori egualmente hanno trovato qualche cosa di sorprendente.

“La funzionalità principale di questa malattia, in esseri umani ed in mouse modella, è il neurodegeneration,„ Proia ha spiegato. Ma invece della morte delle cellule nei organoids di malattia di Sandhoff, i ricercatori hanno veduto la crescita eccessiva delle cellule. Sebbene non ci sia differenza fra le cellule staminali, i organoids di Sandhoff erano molto più grandi di quei sani, imitando i grandi cervelli dei pazienti.

Il profilo dei geni espressi nei organoids sani assomiglia molto al primo acetonide della gravidanza. Tuttavia, i ricercatori hanno trovato che i organoids con la malattia di Sandhoff hanno avuti cambiamenti in geni che governano la maturazione delle cellule. Invece di sistemazione in un ruolo come celle adulte differenziate, le celle di Sandhoff hanno continuato appena crescere. Resta determinare come l'enzima interrotto del ganglioside piombo ai cambiamenti nell'espressione genica.

“La maggior parte di noi stanno pensando alle malattie lysosomal di stoccaggio come se tutto fosse solo fine finché queste molecole non cominciassero a accumularsi,„ dicesse Ron Schnaar, un professore alla Johns Hopkins University che ricerca i gangliosidi nel cervello e non fosse non coinvolgere in questo studio. “Ma c'è stato sempre un'emissione di ribollimento di se le molecole stesse hanno un effetto, all'infuori dell'aumentare fino alle somme enormi.„

Schnaar ha detto che questo documento è il primo per rivolgere quella domanda, indicante che la rottura dei gangliosidi pregiudica lo sviluppo del cervello in esseri umani.

Un percorso verso terapia genica di malattia di Sandhoff

CRISPR, l'approccio originale dei ricercatori per correggere il gene, è ancora lontano dalla clinica. Di conseguenza, i ricercatori egualmente hanno verificato un approccio più pratico di terapia genica, che già era riuscito nei modelli animali della malattia di Sandhoff.

Hanno usato un virus per presentare il gene ai organoids di Sandhoff che erano vecchi 4 settimane. Circa due settimane dopo la ricezione della terapia genica, i organoids che erano stati trattati erano più vicini nella dimensione ai organoids sani e più non hanno avuti grandi mucchi del ganglioside.

“Che è la prima prova del principio in un sistema-modello umano che la terapia genica può realmente essere utile per questi capretti,„ ha detto Tifft. L'approccio virale di terapia genica è negli studi clinici per altri disordini lysosomal di stoccaggio e la prima terapia genica approvata dalla FDA per tutta la malattia genetica usa un simile virus.

Purtroppo, il paziente di cui le cellule epiteliali sono state usate per questo studio è morto all'età 4. Mentre viene troppo tardi per lei, la ricerca direzione una nota promettente per le generazioni future di bambini con la malattia di Sandhoff.