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Os pesquisadores descrevem a etapa importante para a terapia genética para pacientes com doença de Sandhoff

Os bebês com a doença rara, mortal de Sandhoff da desordem genética começam a faltar marcos miliários desenvolventes apenas alguns meses após o nascimento. Faltando o tom de músculo, nunca aprendem sentar-se acima, desenvolvem as cabeças demasiado grandes para levantar e sofrer eventualmente apreensões incontroláveis. Não há nenhuma cura.

“Com cuidado de suporte excelente, as crianças podem sobreviver até a idade 5 ou assim,” disse o Dr. Cynthia Tifft do instituto de investigação nacional do genoma humano, parte dos institutos de saúde nacionais.

Aparecer de papel na introdução do 1º de março do jornal da pesquisa de lipido por investigador superiores Tifft e Richard Proia e autor principal Laura Allende do instituto nacional de NIH do diabetes e digestivo e das doenças renais, e seus colegas, descrevem uma etapa importante para a terapia genética para pacientes com doença de Sandhoff.

A doença é uma desordem lysosomal do armazenamento. As enzimas no lisosoma dividem normalmente moléculas unneeded. Quando um não trabalha, a molécula que deve degradar começa a acumular.

A doença de Sandhoff afecta uma enzima que divida os lipidos complexos chamados gangliosides. A acumulação do Ganglioside causa eventualmente a morte celular no cérebro e na medula espinal.

O primeiro modelo humano para a doença de Sandhoff

Os pesquisadores quiseram saber se os problemas que aparecem muito logo depois que o nascimento em pacientes de Sandhoff se torna realmente durante a gravidez. A doença é ultra-rara; As avaliações de Tifft cinco crianças são nascidas com ela nos E.U. todos os anos. Conseqüentemente, a maioria do que é sabida sobre a doença vem de estudar os ratos genetically projetados, que não são uma comparação perfeita.

Este estudo começou quando um bebê com doença de Sandhoff veio à clínica de Tifft, onde o geneticista médico trata pacientes com os formulários infanteis e mais suaves do adulto-início da doença. Os pesquisadores tomaram células epiteliais do bebê e reprogrammed as em células estaminais pluripotent induzidas. Aquelas pilhas, como essas em um embrião, podem amadurecer-se em toda a pilha para dactilografar dentro o corpo.

A equipe criou pilhas saudáveis do controle usando o genoma CRISPR/Cas9 que edita para corrigir uma cópia do gene afetado nas células estaminais do paciente. Os pesquisadores induziram então os dois grupos de células estaminais crescer em grupos simples de neurónios chamados organoids, sobre o tamanho do eliminador em um lápis. Os pesquisadores compararam os organoids saudáveis e Sandhoff-afetados para encontrar como a enzima perturbada pôde afectar a revelação adiantada.

Problemas inesperados com revelação

Como esperado, os pesquisadores viram a acumulação de moléculas do ganglioside nos organoids de Sandhoff. Os organoids saudáveis não mostraram esta acumulação, confirmando que a intervenção genética tinha trabalhado. Mas os pesquisadores igualmente encontraram algo surpreendente.

“A característica principal desta doença, nos seres humanos e no rato modela, é o neurodegeneration,” Proia explicou. Mas em vez da morte celular nos organoids da doença de Sandhoff, os pesquisadores viram o overgrowth da pilha. Embora não houvesse nenhuma diferença entre as células estaminais, os organoids de Sandhoff eram muito maiores do que saudáveis, imitando os grandes cérebros dos pacientes.

O perfil dos genes expressados nos organoids saudáveis olha muito como o primeiro trimestre da gravidez. Contudo, os pesquisadores encontraram que os organoids com doença de Sandhoff tiveram mudanças nos genes que governam a maturação da pilha. Em vez do estabelecimento em um papel como pilhas adultas diferenciadas, as pilhas de Sandhoff apenas mantiveram-se crescer. Permanece ser determinado como a enzima interrompida do ganglioside conduz às mudanças na expressão genética.

“A maioria de nós têm pensado de doenças lysosomal do armazenamento como se tudo é apenas fino até que estas moléculas comecem a se acumular,” disse Ron Schnaar, um professor na Universidade Johns Hopkins que pesquisa gangliosides no cérebro e não foi envolvido neste estudo. “Mas houve sempre uma introdução de borbulhagem de se as moléculas elas mesmas têm um efeito, a não ser a acumulação às quantidades enormes.”

Schnaar disse que este papel é o primeiro para endereçar essa pergunta, mostrando que o rompimento dos gangliosides afecta a revelação do cérebro nos seres humanos.

Um trajecto para a terapia genética da doença de Sandhoff

CRISPR, a aproximação original dos pesquisadores para corrigir o gene, é ainda longe da clínica. Conseqüentemente, os pesquisadores igualmente testaram uma aproximação mais prática da terapia genética, que já fosse bem sucedida nos modelos animais da doença de Sandhoff.

Usaram um vírus para introduzir o gene aos organoids de Sandhoff que tinham 4 semanas velhos. Aproximadamente duas semanas após ter recebido a terapia genética, os organoids que tinham sido tratados eram mais próximos em tamanho aos organoids saudáveis e já não tinham grandes grupos do ganglioside.

“Que é a primeira prova do princípio em um sistema modelo humano que a terapia genética pode realmente ser benéfica para estes cabritos,” disse Tifft. A aproximação viral da terapia genética está em estudos clínicos para outras desordens lysosomal do armazenamento, e a primeira terapia genética aprovado pelo FDA para toda a desordem genética usa um vírus similar.

Infelizmente, o paciente cujas as células epiteliais foram usadas para este estudo morreu na idade 4. Quando vier demasiado tarde para ela, a pesquisa golpeia uma nota esperançosa para futuras gerações de crianças com doença de Sandhoff.