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Los investigadores describen paso importante hacia la terapia génica para los pacientes con la enfermedad de Sandhoff

Los bebés con la enfermedad rara, mortal de Sandhoff del desorden genético comienzan a faltar piedras miliarias de desarrollo sólo unos meses después de nacimiento. Faltando tono muscular, nunca aprenden incorporarse, desarrollan las culatas de cilindro demasiado grandes para levantar y para sufrir eventual capturas incontrolables. No hay vulcanización.

“Con cuidado de apoyo excelente, los niños pueden sobrevivir hasta la edad 5 o así pues,” dijo al Dr. Cynthia Tifft del instituto de investigación nacional del genoma humano, parte de los institutos de la salud nacionales.

El aparecer de papel en la aplicación del 1 de marzo el gorrón de la investigación de lípido de los investigadores mayores Tifft y Richard Proia y autor importante Laura Allende del instituto nacional de NIH de la diabetes y de las enfermedades digestivas y de riñón, y sus colegas, describe un paso importante hacia la terapia génica para los pacientes con la enfermedad de Sandhoff.

La enfermedad es un desorden lysosomal del almacenamiento. Las enzimas en el lisosoma analizan normalmente las moléculas innecesarias. Cuando uno no trabaja, la molécula que debe degradar comienza a acumular.

La enfermedad de Sandhoff afecta a una enzima que analice los lípidos complejos llamados los gangliósidos. La acumulación del gangliósido causa eventual muerte celular en el cerebro y la médula espinal.

El primer modelo humano para la enfermedad de Sandhoff

Los investigadores quisieron saber si los problemas que aparecen muy pronto después de que el nacimiento en los pacientes de Sandhoff se convierta real durante embarazo. La enfermedad es ultra-rara; Los presupuestos de Tifft cinco niños nacen con ella en los E.E.U.U. cada año. Por lo tanto, la mayor parte de qué se sabe sobre la enfermedad viene de estudiar los ratones genético dirigidos, que no son una comparación perfecta.

Este estudio comenzó cuando un bebé con la enfermedad de Sandhoff vino a la clínica de Tifft, donde el genetista médico trata a pacientes con las formas infantiles y más suaves del adulto-inicio de la enfermedad. Los investigadores tomaron a las células epiteliales del bebé y las reprogramaron en las células madres pluripotent inducidas. Esas células, como las que está en un embrión, pueden madurarse en cualquier célula para pulsar hacia adentro la carrocería.

Las personas crearon las células sanas del mando usando el genoma CRISPR/Cas9 que corregían para corregir una copia del gen afectado en las células madres del paciente. Los investigadores entonces indujeron a los dos equipos de células madres que crecieran en grupos simples de neuronas llamadas los organoids, sobre la talla del borrador en un lápiz. Los investigadores compararon los organoids sanos y Sandhoff-afectados para descubrir cómo la enzima perturbada pudo afectar al revelado temprano.

Problemas inesperados con el revelado

Como se esperaba, los investigadores vieron la acumulación de moléculas del gangliósido en los organoids de Sandhoff. Los organoids sanos no mostraron esta acumulación, confirmando que la intervención genética había trabajado. Pero los investigadores también encontraron algo asombrosamente.

“La característica mayor de esta enfermedad, en seres humanos y en ratón modela, es el neurodegeneration,” Proia explicó. Pero en vez de muerte celular en los organoids de la enfermedad de Sandhoff, los investigadores vieron crecimiento excesivo de la célula. Aunque no hubiera diferencia entre las células madres, los organoids de Sandhoff eran mucho más grandes que los sanos, imitando los cerebros grandes de pacientes.

El perfil de los genes expresados en los organoids sanos parece mucho el primer trimestre del embarazo. Sin embargo, los investigadores encontraron que los organoids con la enfermedad de Sandhoff tenían cambios en los genes que regulan la maduración de la célula. En vez del establecimiento en un papel como células adultas distinguidas, las células de Sandhoff acaban de guardar el crecer. Queda determinar cómo la enzima rota del gangliósido lleva a los cambios en la expresión génica.

“La mayor parte de hemos estado pensando en enfermedades lysosomal del almacenamiento como si todo sea apenas fino hasta que estas moléculas comiencen a acumularse,” dijera a Ron Schnaar, profesor en la Universidad John Hopkins que investiga los gangliósidos en el cerebro y no estuviera implicado en este estudio. “Pero ha habido siempre una aplicación que burbujeaba si las moléculas ellos mismos tienen un efecto, con excepción de aumentar hasta cantidades enormes.”

Schnaar dijo que este papel es el primer para dirigir esa pregunta, mostrando que la desorganización de gangliósidos afecta al revelado del cerebro en seres humanos.

Un camino hacia terapia génica de la enfermedad de Sandhoff

CRISPR, la aproximación original de los investigadores para corregir el gen, todavía está lejos de la clínica. Por lo tanto, los investigadores también probaron una aproximación más práctica de la terapia génica, que había sido ya acertada en los modelos animales de la enfermedad de Sandhoff.

Utilizaron un virus para introducir el gen a los organoids de Sandhoff que eran 4 semanas de viejo. Cerca de dos semanas después de recibir la terapia génica, los organoids que habían sido tratados estaban más cercanos de tamaño a los organoids sanos y tenían no más grupos grandes del gangliósido.

“Que es la primera prueba del principio en un sistema modelo humano que la terapia génica puede real ser beneficiosa para estos cabritos,” dijo a Tifft. La aproximación viral de la terapia génica está en los estudios clínicos para otros desordenes lysosomal del almacenamiento, y la primera terapia génica aprobada por la FDA para cualquier desorden genético utiliza un virus similar.

Lamentablemente, el paciente cuyas utilizaron a células epiteliales para este estudio murió a la edad de 4. años. Mientras que viene demasiado tarde para ella, la investigación golpea una nota esperanzada para las futuras generaciones de niños con la enfermedad de Sandhoff.