Les chercheurs d'ASU découvrent l'étape essentielle dans le cycle catalytique d'enzymes de télomérase

Est-ce que nous pouvons reprenons rester le jeune forever, ou même la jeunesse perdue ?

La recherche du laboratoire de professeur Julian Chen dans l'école des sciences moléculaires à l'université de l'Etat d'Arizona a récent découvert une étape essentielle dans le cycle catalytique d'enzymes de télomérase. Ce cycle catalytique détermine la capacité de l'enzyme humaine de télomérase de synthétiser ADN « répétitions » (les segments d'ADN spécifiques de six nucléotides) sur des extrémités des chromosomes, et ainsi ayez les moyens l'immortalité en cellules. La compréhension du mécanisme fondamental de l'action de télomérase offre les avenues neuves vers la thérapeutique anti-vieillissement efficace. l'illustration dépeignant la télomérase d'enzymes ce chiffre dépeint la télomérase ainsi que les télomères d'enzymes relativement à un chromosome.

Les cellules humaines particulières sont mortelles et ne peuvent pas pour toujours se remplacer. Comme expliqué par Léonard Hayflick il y a un demi-siècle, les cellules humaines ont une durée de vie réplicative limitée, avec des cellules plus âgées atteignant des cellules plus tôt que plus jeunes de cette limite. Cette « limite de Hayflick » de durée de vie cellulaire est directement liée au nombre de seules répétitions d'ADN trouvées aux extrémités des chromosomes génétiques de matériau-coussinet. Ces répétitions d'ADN font partie des structures recouvrantes protectrices, nommé les « télomères, » qui sauvegardent les extrémités des chromosomes des réarrangements non désirés et injustifiés d'ADN qui déstabilisent le génome.

Chaque fois que la cellule se divise, le télomérique ADN rétrécit et éventuellement ne fixera pas les extrémités des chromosomes. Cette réduction continue de longueur de télomère fonctionne comme « horloge moléculaire » cette des comptes vers le bas à la fin de la croissance des cellules. La capacité diminuée pour que des cellules se développent est fortement associée au processus de vieillissement, avec la population cellulaire réduite contribuant directement à la faiblesse, à la maladie, et à l'échec d'organe.

La fontaine de la jeunesse au niveau moléculaire

L'opposition du procédé craintif de télomère est l'enzyme, la télomérase, qui retient seulement la clavette sur retarder ou même renverser le procédé de vieillissement cellulaire. La télomérase compense le vieillissement cellulaire en rallongeant les télomères, ajoutant de retour des répétitions perdues d'ADN au temps d'addition sur le compte à rebours moléculaire d'horloge, étendant effectivement la durée de vie de la cellule. La télomérase rallonge des télomères en synthétisant à plusieurs reprises des répétitions très courtes d'ADN de six nucléotides -- les synthons d'ADN -- avec la séquence « GGTTAG » sur les extrémités des chromosomes d'une matrice d'ARN située dans l'enzyme elle-même. Cependant, l'activité de l'enzyme de télomérase est insuffisante pour remettre complet les répétitions perdues du télomérique ADN, ni pour arrêter le vieillissement cellulaire.

Le rétrécissement graduel des télomères affecte négativement la capacité réplicative de cellules souche adultes humaines, les cellules qui remettent les tissus endommagés et/ou complètent le niveau des organes vieillissants dans nos fuselages. L'activité de la télomérase en cellules souche adultes ralentit simplement le compte à rebours de l'horloge moléculaire et n'immortalise pas complet ces cellules. Par conséquent, les cellules souche adultes sont épuisé dans les personnes âgées dues au rapetissement de longueur de télomère qui résulte en périodes et dégradation curatives accrues de tissu d'organe des populations cellulaires insuffisantes.

Filetage du plein potentiel de la télomérase

La compréhension du règlement et de la limitation de l'enzyme de télomérase retient la promesse de renverser le rapetissement et le vieillissement cellulaire de télomère avec le potentiel d'étendre la durée de vie humaine et d'améliorer la santé et le bien-être des personnes agées. La recherche du laboratoire de Chen et ses collègues, Yinnan Chen, Joshua Podlevsky et Dhenugen Logeswaran, a récent découvert une étape essentielle dans le cycle catalytique de télomérase qui limite la capacité de la télomérase de synthétiser des répétitions du télomérique ADN sur des extrémités des chromosomes.

La « télomérase a un circuit de freinage intrinsèque pour assurer la synthèse précise des répétitions correctes du télomérique ADN. Ce frein de sauvegarde, cependant, limite également l'activité générale de l'enzyme de télomérase, » a dit professeur Chen. La « conclusion d'une voie de relâcher correctement les freins sur l'enzyme de télomérase a le potentiel de remettre la longueur perdue de télomère des cellules souche adultes et même au vieillissement cellulaire inverse lui-même. »

Ce frein intrinsèque de télomérase se rapporte à un signe de pause, codé dans la matrice d'ARN de la télomérase elle-même, pour que l'enzyme arrête la synthèse d'ADN à la fin de la séquence « GGTTAG ». Quand la télomérase relance la synthèse d'ADN pour la prochaine répétition d'ADN, ce signe de pause est toujours en activité et limite la synthèse d'ADN. D'ailleurs, la révélation du circuit de freinage résout finalement le mystère de plusieurs décennies de pourquoi un nucléotide unique et spécifique stimule l'activité de télomérase. En visant particulièrement le signe de pause qui empêche relancer la synthèse de répétition d'ADN, le fonctionnement enzymatique de télomérase peut être suralimenté pour stave mieux hors circuit la réduction de longueur de télomère, avec le potentiel de rajeunir les cellules souche adultes humaines vieillissantes.

Les maladies humaines qui comprennent le congenita de dyskeratosis, l'anémie aplastique, et la Fibrose pulmonaire idiopathique ont été génétiquement liées aux mutations qui affectent négativement l'activité de télomérase et/ou accélèrent la perte de longueur de télomère. Ce télomère accéléré se diminuant attentivement ressemble au vieillissement prématuré avec la détérioration accrue d'organe et à une durée de vie patiente diminuée des populations cellulaires en critique insuffisantes. L'activité croissante de télomérase est les moyens apparemment les plus prometteurs de traiter ces maladies.

Tandis que l'activité accrue de télomérase pourrait porter la jeunesse aux cellules vieillissantes et guérir les maladies comme un vieillissement prématurées, trop d'une bonne chose peut être dommageable pour la personne. Juste comme les cellules souche jeunes emploient la télomérase pour compenser la perte de longueur de télomère, les cellules cancéreuses utilisent la télomérase pour mettre à jour leur accroissement anormal et destructeur. Le fonctionnement de augmentation et de réglementation de télomérase devra être rempli avec la précision, marchant une ligne étroite entre le rajeunissement de cellules et un risque intensifié pour le développement du cancer.

Distinct des cellules souche humaines, cellules somatiques constituez l'immense majorité des cellules au corps humain et manquez de l'activité de télomérase. Le déficit de télomérase des cellules somatiques humaines réduit le développement de risque de cancer, car la télomérase alimente l'accroissement excessif de cellule cancéreuse. Par conséquent, des médicaments qui augmentent l'activité de télomérase aléatoirement dans tous les types de cellules ne sont pas désirés. Vers l'objectif d'augmenter avec précision l'activité de télomérase sélecteur dans des cellules souche adultes, cette découverte indique l'étape essentielle dans le cycle catalytique de télomérase comme objectif neuf important de médicament. Des médicaments de petite molécule peuvent être examinés ou conçus pour augmenter l'activité de télomérase exclusivement dans des cellules souche pour des traitements de demande de règlement ainsi que d'anti-vieillisseur de la maladie sans augmenter le risque de cancer.

Source : https://asunow.asu.edu/20180223-discoveries-asu-scientists-unveil-immortality-enzyme-telomerase