La découverte du gène neuf d'ALS indique le cytosquelette en tant qu'objectif potentiel pour le développement de médicament

Une équipe de recherche internationale aboutie par des Landers de John, PhD, chez la Faculté de Médecine d'UMass, et le Bryan Traynor, DM, PhD, à l'institut national sur le vieillissement aux instituts de la santé nationaux (NIH), a recensé KIF5A comme gène neuf lié au développement de la sclérose latérale amyotrophique (ALS). La découverte, publiée dans le neurone de tourillon, avance la compréhension de ce qui entraîne des ALS et implique davantage le rôle des défectuosités cytosquelettiques dans l'axone comme facteur courant dans la maladie. Elle indique le cytosquelette comme objectif potentiel pour le développement neuf de médicament.

Le « recensement des mécanismes courants menant aux ALS est essentiel en thérapeutique se développante pour la maladie, » a dit M. Landers, professeur de la neurologie. « Les déficits axonaux de transport et l'altération cytosquelettique sont un cachet pathologique et génétique dans des patients d'ALS. Les demandes de règlement qui potentiellement stabilisent ou réparent le cytosquelette nous donnent un objectif pour les médicaments se développants avec la capacité de traiter des ALS familiaux et sporadiques. »

Les ALS sont une maladie neurodegenerative graduelle qui affecte des neurones dans le cerveau et la moelle épinière. Les gens avec des ALS détruisent lentement la capacité de commencer et régler le mouvement de muscle, qui aboutit souvent à se monter à la paralysie et à la mort dans un délai de deux à cinq ans de diagnostic. Tandis que 10 pour cent d'ALS sont familiaux d'origine à cause d'une anomalie génétique, les 90 autres pour cent de cas d'ALS sont considérés sporadiques, ou sans antécédents familiaux. Cependant, il est susceptible que la génétique contribuent, directement ou indirectement, à un pourcentage beaucoup plus grand des cas d'ALS.

Les patients présentant la mutation de KIF5A montrent une période beaucoup plus longue de survie que d'autres mutations. En moyenne, les gens avec la mutation de KIF5A vivent approximativement 10 ans avec le goujon-diagnostic d'ALS.

L'axone, une longue, mince fibre nerveuse qui projette des neurones, diffuse des impulsions électriques et toute autre information sous forme de protéines aux cellules musculaires avoisinantes. Les défectuosités dans la structure qui compose l'axone, appelée le cytosquelette, peuvent nuire la capacité du neurone de communiquer avec ces cellules. Des défectuosités assimilées dans ces fonctionnement et cytosquelette ont été impliquées par plusieurs gènes qui entraînent des ALS.

KIF5A fonctionne dans des neurones pour transporter le matériau à travers l'axone, un procédé connu sous le nom de transport axonal. KIF5A accomplit ceci par l'action comme un télésiège transportant des gens et déménageant le long des câbles dans le cytosquelette de l'axone. La protéine de KIF5A se repose entre les câbles qui font à travers la longueur de l'axone et de l'attache, ou transporte, les matériaux étant transportés. Sans KIF5A, les matériaux qui seraient autrement transportés deviennent abandonnés.

Les « mutations dans KIF5A joignent une liste croissante de mutations géniques liées cytosquelettique connues et renforcent la preuve d'un rôle pour des défectuosités cytosquelettiques dans la pathogénie des ALS, » les Landers expliqués.

KIF5A négocie également le transport de l'ARN et de l'ARN grippant des protéines. Ce faisant, il fournit une tige à une deuxième voie considérée impliqué dans la pathogénie d'ALS, traitement d'ARN.

Des mutations de KIF5A ont été recensées dans les patients présentant une forme rare de paraplégie spasmodique héréditaire (HSP), une maladie neurodegenerative lentement graduelle ; la mutation qui entraîne le HSP est située près du début de la protéine de KIF5A. Cette région de la protéine grippe au cytosquelette, assimilé à la chaussette de tirage d'un véhicule de télésiège. En revanche, des mutations d'ALS causent la protéine de KIF5A d'être tronquée près de son extrémité, de sorte qu'elle n'effectue pas la pleine protéine.

Le gène de KIF5A a été découvert par une recherche de la taille du génome de risque d'ALS, comparant des génomes de plus de 20.800 cas d'ALS à 59.800 contrôles. Indépendamment, « une analyse variable rare de fardeau » a été conduite sur 1.138 cas familiaux d'ALS et 19.494 contrôles. Les deux approches ont recensé KIF5A comme gène nouveau lié aux ALS.

La prochaine opération pour des Landers et des collègues est de comprendre mieux non seulement comment les troncatures de la protéine de KIF5A mènent aux ALS, mais également pourquoi font les changements d'un proche acide aminé unique le début de la cause HSP de protéine de KIF5A. Ceci comprendra le développement des modèles nouveaux de souris avec des mutations d'ALS ou de HSP. Supplémentaire, des cellules souche pluripotent induites des patients d'ALS et de HSP qui ont le gène de KIF5A seront employées pour explorer plus plus loin la différence et les vulgarisations résultant de ces deux mutations. L'objectif, éventuel, est de faciliter le modèle des approches thérapeutiques pour ces maladies.

Le « financement de l'association d'ALS était instrumental pour ce projet, » a dit des Landers. « Cette étude a représenté le plus grand effort de collaboration de génétique dans les ALS. »

Le soutien fourni par association d'ALS de la mine ALS de projet ordonnançant le consortium, le consortium de NYGC ALS, la recherche clinique dans les ALS et les troubles associés pour le consortium thérapeutique de développement (produisez), et la traduction génomique pour le consortium des soins d'ALS (GTAC).

« Sans réalisations et participation de chacun de ces groupes, nous n'aurions pas été couronnés de succès en recensant ce gène d'ALS, » a dit des Landers.